Een combinatiebehandeling van de PARP-remmer veliparib met carboplatine en paclitaxel, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met veliparib geeft een significant langere progressievrije overleving dan een behandeling met alleen carboplatine/paclitaxel. Dit blijkt uit de VELIA/GOG-3005-studie, waarvan prof. dr. Robert Coleman (Houston, Verenigde Staten) tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, de resultaten presenteerde.1
Ongeveer 20% van de patiënten met een ovariumcarcinoom blijkt een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2 te hebben en ongeveer 30% heeft genomische veranderingen die leiden tot homologous-recombination deficiency (HRd). Deze veranderingen verhogen de gevoeligheid van de tumoren voor onder andere platinum en PARP-remmers. Veliparib is een orale PARP-remmer die in fase 1/2-studies effectief is gebleken als monotherapie bij ovariumcarcinoom. In de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-VELIA/GOG-3005-studie is onderzocht of de combinatie van veliparib met carboplatine/paclitaxel, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met veliparib resulteert in een significant verbeterde progressievrije overleving (PFS).
In deze studie werden 1.140 vrouwen met nieuw-gediagnosticeerd, hooggradig, sereus, epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom geïncludeerd die niet eerder behandeld waren met adjuvante of neoadjuvante chemotherapie. Zij werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende behandelregimes:
- een controlegroep (chemotherapie met carboplatine/paclitaxel plus placebo, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met placebo)
- een veliparibcombinatiegroep (chemotherapie plus veliparib, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met placebo)
- een veliparib-throughout-groep (chemotherapie plus veliparib gevolgd door een onderhoudsbehandeling met veliparib).
Elk behandelregime bestond uit 36 cycli van 21 dagen: zes cycli van de combinatiebehandeling met chemotherapie en dertig cycli onderhoudstherapie. De primaire uitkomstmaat van de studie was de door de onderzoekers bepaalde PFS in de veliparib-throughout-groep vergeleken met de controlegroep (in zowel de combinatie- als onderhoudsfase van de behandeling). Deze uitkomstmaat werd sequentieel geanalyseerd in eerst een BRCA-gemuteerd cohort, daarna in een HRd-cohort en als laatste in de intention-to-treat (ITT)-populatie.
Robert Coleman liet zien dat na een mediane follow-up van 28 maanden de PFS significant langer was in de veliparib-throughout-groep versus de controlegroep voor alle drie de cohorten (BRCA-gemuteerd, HRd en ITT). De mediane PFS in het BRCA-gemuteerde cohort (n=200) was 34,7 maanden voor veliparib-throughout versus 22,0 maanden voor placebo (HR 0,44; 95% BI 0,28-0,68; p<0,001). In het HRd-cohort was de mediane PFS 31,9 maanden voor de veliparib-throughout-groep en 20,5 maanden voor de controlegroep (HR 0,57; 95% BI 0,43-0,76; p<0,001). Voor de ITT-populatie was de PFS respectievelijk 23,5 versus 17,3 maanden (HR 0,68; 95% BI 0,56-0,83; p<0,001). Ook is onder andere gekeken naar de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. In zowel het BRCA-gemuteerde als het HRd-cohort en de ITT-populatie nam de gemiddelde verandering in de NFOSI-18 Disease Related Symptom-score toe ten opzichte van baseline, wat een verbetering impliceert. Coleman relativeerde deze bevinding wel door aan te geven dat deze verschillen in de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline klein waren tussen de behandelgroepen en niet als klinisch significant werden bestempeld.
Het percentage patiënten in de ITT-groep dat een bijwerking rapporteerde tijdens de behandeling was vergelijkbaar tussen de veliparib-throughout-groep en de controlegroep. In de veliparib-throughout-groep werd bij een groter aantal patiënten trombocytopenie van graad 3/4 gerapporteerd ten opzichte van de controlegroep (28 versus 8%). De meest voorkomende bijwerking gedurende de behandeling met veliparib was misselijkheid (bij 80% van de patiënten); bij de meesten was dit echter graad 1 of 2.
Coleman concludeerde dat veliparib toegevoegd aan chemotherapie en voortgezet als onderhoudsbehandeling de PFS bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, hooggradig, sereus ovariumcarcinoom significant verbetert. Ook bleek de combinatie van veliparib met chemotherapie verdraagbaar. Hij sloot zijn presentatie af met de stelling dat veliparib in combinatie met chemotherapie overwogen kan worden als nieuwe behandeloptie bij deze patiëntengroep.
Referentie
1. Coleman RL, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
PARP-remmers worden al langer ingezet bij vrouwen met BRCA-gemuteerd recidief ovariumcarcinoom. Naar aanleiding van de NOVA-studie zijn we recent ook vrouwen zonder BRCA-mutatie en een recidief daarmee gaan behandelen. Uit de studies die tijdens het ESMO 2019 congres gepresenteerd zijn blijkt dat de PARP-remmers nu naar de primaire behandeling gaan, in de onderhoudsfase na chemotherapie, zowel voor vrouwen met als zonder BRCA-mutatie. Voor ovariumcarcinoom is dat de grootste verandering sinds jaren.
Uit de SOLO1-studie bleek vorig jaar al dat onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer een progressievrije-overlevingsvoordeel bood bij vrouwen met een BRCA-mutatie.1
Dit jaar werden meerdere belangrijke studies over PARP-remming bij ovariumcarcinoom gepresenteerd op het ESMO 2019 congres. De eerste is de PRIMA-studie, waarin 733 patiënten werden gerandomiseerd tussen niraparib of placebo als onderhoudstherapie.2 Dit betrof patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom die een operatie ondergingen en complete of partiële remissie vertoonden na chemotherapie. Patiënten met complete debulking na de operatie waren uitgesloten van deelname, het ging dus om een groep met vrij slechte vooruitzichten. In de totale populatie was de HR 0,62, met een verschil in progressievrije overleving (PFS) van 5,6 maanden. Bij patiënten met een homologe-recombinatiedeficiëntie (HR-deficiënt) was de HR 0,43, met 11,5 maanden verschil in PFS.
In de VELIA/GOG-3005-studie kregen de patiënten alleen chemotherapie versus chemotherapie gecombineerd met veliparib versus chemotherapie met veliparib gevolgd door onderhoudsbehandeling met veliparib.3 Ook dit waren patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom. In de totale groep was de HR 0,68; in de BRCA-positieve groep was de HR 0,44. Het PFS-voordeel was hierbij 6,2 maanden in de totale groep, en 12,7 maanden in de BRCA-positieve groep. Opvallend was dat patiënten die alleen veliparib kregen tijdens chemotherapie, maar geen onderhoudsbehandeling met veliparib, het niet beter deden dan degenen die alleen chemotherapie kregen. Wel waren er meer dosisaanpassingen vanwege trombocytopenie in de beide armen die een combinatie van chemotherapie en veliparib kregen. Combinatie van chemotherapie met een PARP-remmer zonder aansluitend een onderhoudsbehandeling lijkt dus geen winst op te leveren en wel enige toename van bijwerkingen te geven.
Het toevoegen van een PARP-remmer aan de behandeling leverde in deze studies voordeel op in alle drie de groepen: BRCA-gemuteerd, HR-deficiënt (BRCA-wildtype) en HR-proficiënt. De BRCA-gemuteerde groep profiteerde het meest, maar alle groepen hadden een HR<0,7. De HR-proficiënte groep lijkt het minst te profiteren.
In dat opzicht zijn de resultaten van de PAOLA1-studie interessant. Daarin werd gekeken naar een combinatie van bevacizumab met de PARP-remmer olaparib in de eerste lijn.4 Nederland heeft niet gekozen voor bevacizumab als onderhoudstherapie in de primaire behandeling, maar in veel andere landen krijgen patiënten dit wel. In de PAOLA1-studie leverde toevoeging van olaparib aan bevacizumab een PFS-voordeel van 5,5 maanden op ten opzichte van alleen bevacizumab, met een HR van 0,59. Ook hier was de trend dat de BRCA-gemuteerde groep het meest profiteerde. De HR-deficiënte (BRCA-wild type) groep profiteerde ook, maar opvallend was dat in de HR-proficiënte groep geen enkele winst werd behaald.
Concluderend zal PARP-remming naar de primaire behandeling van het ovariumcarcinoom gaan en zullen we het ontwerp van (lopende) studies van (combinatie) behandelingen bij recidief ovariumcarcinoom opnieuw moeten beoordelen.
Referenties
1. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
2. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Coleman RL, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
4. Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.