Entrectinib, een specifieke remmer van NTRK- en ROS1-tyrosinekinasen, induceert een langdurige intracraniële respons bij patiënten met NTRK-fusie-positieve tumoren en/of ROS1-positief NSCLC. Prof. dr. Luis Paz-Ares (Madrid, Spanje) presenteerde tijdens de IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje, de gecombineerde uitkomsten van drie fase 1/2-studies met entrectinib.
Chromosomale herschikkingen in de genen NTRK1, NTRK2 en NTRK3 leiden tot zogeheten fusiegenen die coderen voor de aanmaak van tyrosinekinasen met een sterke oncogene werking. Dergelijke NTRK-genfusies komen voor in tal van solide tumoren. Ook herschikkingen en/of translocaties in het ROS1-gen leiden tot de aanmaak van een tyrosinekinase met een oncogene werking. In circa 2% van de niet-kleincellige longtumoren speelt een herschikking van het ROS1-gen een rol bij het ontstaan van de ziekte.
Entrectinib is een specifieke remmer van NTRK- en ROS1-fusietyrosinekinasen en is in staat de bloed-hersenbarrière te passeren. Dat maakt dit middel een potentiële kandidaat voor de behandeling van hersenmetastasen bij NTRK- en ROS1-fusievormen van kanker.
Recent zijn er drie fase 1/2-studies uitgevoerd met entrectinib bij patiënten met gemetastaseerde, NTRK-positieve tumoren of gemetastaseerd ROS1-fusie-NSCLC, respectievelijk ALKA-372-001, STARTRK-1 en STARTRK-2. Luis Paz-Ares presenteerde in Barcelona de gecombineerde klinische uitkomsten van deze drie studies.1
In totaal omvatte het gecombineerde cohort 54 patiënten met een NTRK-fusie-positieve, solide tumor (waarvan tien patiënten met NSCLC) en 53 patiënten met ROS1-fusie-NSCLC. Van de patiënten met een NTRK-fusie solide tumor hadden er 12 (22%) bij aanvang van de studie hersenmetastasen, van de patiënten met ROS1-fusie-NSCLC 23 (43%). Het intracraniële responspercentage bedroeg bij de patiënten met NTRK-fusietumoren 54,5% (66,7% bij de patiënten met NTRK-fusie-NSCLC). Het intracraniële responspercentage bedroeg bij de patiënten met ROS1-fusie-NSCLC 55%. De mediane hersenmetastasevrije overleving bedroeg voor de patiënten met NTRK-fusietumoren 17,0 maanden (20,9 maanden voor de patiënten zonder hersenmetastasen bij aanvang van de studie). Bij de patiënten met ROS1-fusie-NSCLC was de mediane hersenmetastasevrije overleving na een mediane follow-up van 15,5 maanden nog niet bereikt.
De behandeling met entrectinib is veilig, blijkt uit de gegevens van een cohort van 355 patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn smaakverandering (41%), vermoeidheid (28%), duizeligheid (25%), alle graad 1 of 2.
Op grond van deze klinische uitkomsten van de fase 1- en 2-studies met entrectinib concludeert Paz-Ares dat entrectinib een klinisch zinvolle en langdurige intracraniële respons induceert bij patiënten met NTRK-fusietumoren en/of ROS1-fusie-NSCLC. Entrectinib kan daardoor een waardevolle bijdrage leveren aan de behandeling van deze patiënten, zowel bij de behandeling van hersenmetastasen als bij het voorkomen van het ontstaan van hersenmetastasen.
Referentie
1. Paz-Ares L, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA14.02.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Joachim Aerts, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
Op de IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje, kwamen chirurgen, radiotherapeuten, pathologen, longartsen en medisch oncologen samen om alle nieuwe ontwikkelingen op een multidisciplinaire manier te bespreken. De meeste vooruitgang is gemaakt in de behandeling van longkanker, op andere gebieden was er weinig nieuws te melden.
Nieuw is onder meer een studie bij kleincellig longcarcinoom die chemotherapie combineert met de anti-PD-L1-remmer durvalumab. Net als bij de studie met atezolizumab gaf dit een verbetering van de overleving.1,2 Voor kleincellig longcarcinoom is dit een bijzondere vooruitgang. Er lijkt echter een subgroep van patiënten te zijn die hier goed op reageert, de grootste groep heeft er blijkbaar niet heel veel voordeel van. Het is nu noodzakelijk om uit te zoeken welke patiënten dat zijn.
Verder zijn er op het gebied van doelgerichte therapie weer een aantal nieuwe middelen voor nieuwe targets. Zo werden er nieuwe data getoond met entrectinib en larotrectinib, gericht tegen het NTRK-fusiegen. Met het specifiek targeten van dit fusiegen werden heel goede resultaten bereikt.3,4 Dit waren geen gerandomiseerde studies, maar het fusiegen is zo zeldzaam dat het spectaculair te noemen is dat dit gebeurt. Bijzonder is ook dat het een tumoragnostisch effect is. Bij verschillende tumorsoorten komen NTRK-fusiegenen voor en blijken deze middelen te werken.
Daarnaast werden data gepresenteerd met een nieuw middel (LOXO-292; selpercatinib) tegen de RET-fusie, die ook weer lieten zien dat specifiek targeten leidt tot goede behandelresultaten. We zullen goed moeten gaan testen op al die fusiegenen en ook gericht moeten gaan behandelen als die middelen beschikbaar komen.
In de immunotherapie zien we dat na de hoge vlucht nu een soort landing is bereikt. Het ongericht combineren van verschillende immunotherapeutische middelen lijkt niet zo goed te werken. Momenteel is men vooral op zoek naar nieuwe combinaties om verder te komen in de gemetastaseerde setting. In de vroege stadia zie je dat PD-1- en PD-L1-remmers daar steeds meer naartoe schuiven, door ze adjuvant of neoadjuvant te geven. De data zijn er nog niet, maar er zijn wel aanwijzingen dat ze dan ook een heel effectieve behandeling kunnen zijn.
Referenties
1. Paz-Ares L, et al. IASLC WCLC 2019; abstr PL02.11.
2. Horn L, et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
3. Paz-Ares L, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA14.02.
4. Farago A, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA09.07.