NSCLC met een fusie van de genen ALK en EML4 (EML4-ALK) – met als gevolg een verhoogde expressie van de oncogene tyrosinekinaseremmer ALK (ALK+) – wordt met enig succes behandeld met ALK-tyrosinekinaseremmers. Toch is de uitkomst variabel en wordt het klinisch voordeel beperkt door verworven resistentie. Dr. Jessica Lin (Boston, Verenigde Staten) toonde data van een retrospectieve studie waarin behandeluitkomsten van twee EML4-ALK-varianten bij NSCLC zijn vergeleken.1
Inmiddels zijn er ruim 15 varianten van EML4-ALK beschreven en zijn er toenemende data dat specifieke varianten een impact hebben op de klinische uitkomst en resistentiemechanismen. In alle varianten is het gehele tyrosinekinasedomein van ALK behouden (exon 20) – de variatie zit in de exonen van het EML4-gedeelte waarmee dit is gefuseerd.
Van een serie van 380 ALK+ NSCLC-patiënten identificeerden Lin en collega’s tussen 2008 en 2017 137 gevallen met bekende ALK-fusievarianten, waarvan er 129 waren behandeld met ten minste één ALK-remmer: 42,6% v1-EML4-ALK (E13;A20), 6,2% v2 (E20;A20), 39,5% v3a/b (E6;A20), 2,3% v5 (E2;A20), 3,9% v5’ (E18;A20), 0,8% v7 (E14;A20) en 4,7% niet-EML4-ALK-varianten. Vanwege statistische motieven werden patiënten met v1- en v3a/b-EML4-ALK varianten geselecteerd voor nadere analyse.
Wat betreft patiëntkenmerken bij aanvang van behandeling waren er geen verschillen tussen v1- en V3a/b-EML4-ALK en de hele onderzoekspopulatie.
Tussen de 27 patiënten met v1- en 28 met v3a/b-EML4-ALK die waren behandeld met crizotinib was geen significant verschil in progressievrije overleving (PFS; HR 1,52; 95% BI 0,85-2,72; p=0,153). Ook werd geen verschil in PFS gezien tussen 37 patiënten met v1- en 40 met v3-EML4-ALK die na eerstelijnscrizotinib waren behandeld met de tweede generatie ALK-remmers ceritinib, alectinib of brigatinib (HR 1,44; 95% BI 0,86-2,40; p=0,164). Opmerkelijk is dat van 11 v1- en 17 v3a/b-EML4-ALK-patiënten die na falen op een tweede generatie ALK-remmer het derdegeneratiemiddel lorlatinib kregen toegediend, patiënten met een v3a/b-EML4-ALK een significant langere PFS liet zien dan v1-EML4-ALK (HR 0,18; 95% BI 0,05-0,67; p=0,004).
Van patiënten die alleen met crizotinib werden behandeld waren van 12 patiënten met v3a/b- en 14 met v1-EML4-ALK biopten beschikbaar. Het verschil tussen deze series wat betreft mutaties voor ALK-resistentie bereikte echter geen significantie. Daarentegen was er wat betreft resistentiemutaties wel een significant verschil tussen 32 v3- en 19 v1-EML4-ALK-biopten van patiënten na behandeling met tweede generatie ALK-remmers (66% versus 42%; p=0,145). Verder bleek de G1202R, die met name resistentie geeft bij tweede generatie ALK-remmers, vaker voor te komen bij v3- dan bij v1-EML4-ALK-tumoren (44% versus 0%; p=0,001).
Patiënten met deze variant zullen dus mogelijk meer baat hebben bij derde generatie ALK-remmers. Prospectieve studies zullen echter moet uitwijzen in hoeverre de ALK-variantstatus inderdaad klinisch relevant is.
Referentie
1. Lin JJ, et al. IASLC WCLC 2017: abstr MA 07.07.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
