Cabazitaxel, abirateron en enzalutamide zijn geregistreerd als tweedelijnsbehandeling voor gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. De Canadese onderzoeker Kim Chi (BC Cancer – Vancouver) liet tijdens het ESMO 2018 congres de resultaten zien van een vergelijkende gerandomiseerde fase 2–studie waaruit blijkt dat deze patiënten een hogere clinical benefit rate hebben na cabazitaxel dan na abirateron of enzalutamide, maar niet significant verschillen in PSA, responspercentages of overleving.
De optimale zorg van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) en een slechte prognose (levermetastasen, viscerale metastasen, allerlei afwijkende bloedparameters) is nog niet goed gedefinieerd. Er bestaat consensus dat chemotherapie een optie is alvorens men hormonale therapie inzet gericht tegen de androgeenreceptor (AR). Een slechte prognose blijkt geassocieerd met biomarkers als de plasmaconcentratie van cell-freeDNA (cfDNA), de aanwezigheid van AR-varianten, amplificatie/herschikking van het AR-gen, veranderingen in het p53-eiwit, in DNA-reparatiegenen en in de cellulaire PTNE/PI3K/AKT-signaaltransductieroute, maar toepassingen in de context van behandelkeuzes zijn nog niet gevalideerd.
Het primaire doel van de door Chi gepresenteerde fase 2-studie was om na te gaan wat een groter klinisch voordeel oplevert (clinical benefit rate; CBR, gedefinieerd als meer dan 50% afname van de PSA-spiegel, een meetbare ziekterespons en meer dan twaalf weken stabiele ziekte): cabazitaxel (CAB), net als docetaxel een tubulinebindend taxaan of de hormonale middelen abirateron (ABI) of enzalutamide (ENZA).1Daartoe werden uiteindelijk 95 patiënten gerandomiseerd tussen 20-25 mg/m2CAB (arm A; n=45) en 1.000 mg ABI plus 10 mg prednison of 160 mg ENZA (arm B; n=50). Na progressie werden deze behandelingen omgedraaid.
Daarnaast werd onder andere gekeken naar tijd tot progressie, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). Ook werd op gezette tijden het plasma onderzocht op circulerend tumorDNA (ctDNA) met behulp van targeted sequencing(73 CRPC-gerelateerde genen), uitgebreide sequencingvan het AR-gen en whole exome/genome sequencingbij geselecteerde patiënten.
Bijwerkingen (graad 3 en hoger) werden vooral bij CAB gezien: 40,9% versus 6,0%. Vooral neutropenie was opvallend (32%; afwezig bij ABI/ENZA).
De CBR was 90% voor CAB en 70% voor ABI/ENZA (p=0,020; voornamelijk bepaald door ziektestabilisering). Beide armen vertoonden een vergelijkbare PSA-afname. De mediane tijd tot progressie voor CAB versus ABI/ENZA was respectievelijk 7,4 versus 4,8 maanden (HR 0,73; 95% BI 0,42-1,27; p=0,26), de mediane PFS 6,2 versus 3,1 maanden (HR 0,72; 95% BI 0,40 -1,25; p=0,18), beiden niet-significant. De mediane OS was bij de sequentie CAB-ABI/ENZA nog niet bereikt, voor ABI/ENZA-CAB was dat 15,5 maanden (HR 0,56; 95% BI 0,25-1,22; p=0,14), dus eveneens niet-significant.
Bij HR voor PFS in subgroepen was er een trend ten gunste van CAB zelfs als patiënten eerder docetaxel hadden gekregen.
Patiënten met een slechte prognose hadden een verrijking van ctDNA (78% versus 57%; p=0,0005) en vaker AR-amplificaties en mutaties in DNA-repairmechanismen. De verhouding tussen ctDNA en cfDNA bleek een prognostische factor: was de fractie ctDNA 30% of meer dan was de mediane OS 9,9 maanden (HR 4,21; 95% BI 2,04-8,68; p<0,001). Mogelijk hebben patiënten met AR-amplificaties meer baat bij CAB (HR 0,52; 95% BI 0,26-1,01; p=0,055), maar dat moet nog beter worden gevalideerd.
Referentie
1. Chi KN, et al. ESMO 2018; abstr 7920.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
