Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) had onderhoudstherapie met ixazomib na inductie met ixazomib, thalidomide en dexamethason geen toegevoegde waarde ten opzichte van placebo, maar leidde ook niet tot extra toxiciteit. Inductietherapie met ixazomib, daratumumab en een lage dosis dexamethason gevolgd door ixazomib en daratumumab tot aan progressie vormt door de lage toxiciteit en veelbelovende respons mogelijk een goede optie voor niet-fitte en kwetsbare NDMM-patiënten. Dat blijkt uit de resultaten van de HOVON 126- en HOVON 143-studies, die gepresenteerd werden tijdens de 60eASH Annual Meeting in San Diego (Verenigde Staten).1,2
Bij nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) resulteert behandeling met een combinatie van een proteasoomremmer en een immuunmodulerend middel (IMiD) in betere uitkomsten dan monotherapie met een proteasoomremmer of IMiD, ook bij oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie. Er zijn aanwijzingen uit niet-gerandomiseerde studies dat onderhoudstherapie met bortezomib de progressievrije overleving (PFS) verder verbetert, maar de toxiciteit blijft een punt van aandacht.3,4,5 Bovendien gaat bij onderhoudstherapie de voorkeur uit naar een oraal regime.
Onderhoud geen effect
Ixazomib is een orale proteasoomremmer. In een fase 2-studie HOVON 126/NMSG 21#13 evalueerden prof. dr. Sonja Zweegman (Amsterdam UMC, locatie VUmc) en collega’s inductietherapie met ixazomib, thalidomide en dexamethason (ITd), gevolgd door randomisatie tussen onderhoudstherapie met ixazomib of placebo. De onderzoekers includeerden 143 oudere patiënten met NDMM die niet voor transplantatie in aanmerking kwamen. Zij ontvingen negen 28-daagse cycli inductietherapie. Achtenzeventig patiënten werden gerandomiseerd voor onderhoudstherapie tot aan ziekteprogressie. De primaire uitkomstmaten waren het totale responspercentage (ORR) met de inductietherapie, en de PFS van onderhoudstherapie met ixazomib versus placebo. De mediane leeftijd bij diagnose was 73 jaar, 36% van de patiënten was ouder dan 75 jaar. Patiënten die randomisatie voor onderhoudstherapie bereikten waren iets jonger, hadden een lager ISS-ziektestadium en een betere performance score.
“Anders dan verwacht zagen we geen verschil tussen de ixazomib- en de placeboarm”, aldus Zweegman. De mediane PFS vanaf randomisatie was 9,5 maanden met ixazomib versus 8,4 maanden met placebo (HR 0,80; p=0,39). Ook de tweejaars-PFS was niet significant verschillend (respectievelijk 77% versus 65%; HR 0,59; p=0,24).
Dat ixazomib geen toegevoegde waarde lijkt te hebben zou kunnen komen door de hoge respons tijdens de inductietherapie, denkt Zweegman. “Met de ITd-inductie was de ORR zeer hoog (81%), en 47% bereikte een zeer goede partiële respons. Van de patiënten die minstens tot aan randomisatie in de studie bleven vertoonde 72% een zeer goede partiële respons in de placeboarm, en 62% in de ixazomibarm. Tijdens onderhoudstherapie verbeterde de respons in beide armen in gelijke mate, bij 13% van de patiënten.”
Geen additionele toxiciteit
“Belangrijk was wel dat we in deze studie tijdens onderhoudstherapie helemaal geen additionele toxiciteit zagen van ixazomib ten opzichte van placebo.” Ziekteprogressie was de belangrijkste reden om te stoppen met ixazomib-of placebo-onderhoudstherapie. Bijwerkingen van graad 3-4 traden vooral op tijdens inductie, en waren vooral gerelateerd aan thalidomide. Neuropathie van graad 3 kwam voor bij 5% van de patiënten, er was geen graad 4-neuropathie.
Zweegman denkt dat de mediane follow-up van 23,4 maanden na randomisatie mogelijk te kort is om een effect van ixazomibonderhoudstherapie te kunnen zien. In de TOURMALINE-MM1- en -MM3-studies liet het effect van ixazomib langer op zich wachten.6,7 Daarnaast zou de dosis te laag kunnen zijn; in vitro vertoont ixazomib minder remming van proteasoomactiviteit dan bortezomib. Bovendien is dit een fase 2-studie, met een beperkt aantal patiënten. Ze kijkt uit naar de resultaten van de TOURMALINE-MM4-studie, een gerandomiseerde fase 3-studie naar het effect van ixazomibonderhoudstherapie.
Ixazomib bij kwetsbare patiënten
Door de beperkte toxiciteit van ixazomib is dit middel mogelijk een optie voor niet-fitte en kwetsbare patiënten. De fase 2-studie HOVON 143, gepresenteerd door Claudia Stege (Amsterdam UMC, locatie VUmc), is een van de eerste studies met ixazomib die zich specifiek richtte op deze patiëntengroep.2 In deze studie kregen niet-fitte en kwetsbare NDMM-patiënten inductietherapie met ixazomib, daratumumab en een lage dosis dexamethason. Na negen cycli volgde onderhoudstherapie met ixazomib, waarbij daratumumab nog maar één keer per acht weken gegeven werd.
Een interimanalyse van de eerste tien niet-fitte en tien kwetsbare patiënten die vier cycli hadden doorlopen liet zien dat de toxiciteit zeer beperkt was, bij een veelbelovende respons. Zweegman, leider van deze studie, licht toe: “Er was geen hematologische toxiciteit bij de niet-fitte patiënten, en goed te managen hematologische toxiciteit bij de kwetsbare patiënten. De niet-hematologische toxiciteit - zoals infecties, cardiotoxiciteit en overige toxiciteit - was goed beheersbaar. De therapie was goed haalbaar, maar 20% moest stoppen tijdens de eerste vier cycli, allen tijdens de eerste cyclus, en in beide groepen was één patiënt die niet verder behandeld wenste te worden.
Bij kwetsbare patiënten zie je vaak vroege mortaliteit in de eerste twee maanden. Die was hier laag, 0% bij de niet-fitte patiënten, en minder dan 10% bij de kwetsbare patiënten. Ter vergelijking, Alessandra Larocca van de GIMEMA-groep liet zien dat de standaardbehandeling met lenalidomide en dexamethason bij niet-fitte (dus geen kwetsbare) patiënten 9% sterfte gaf.8 Ixazomib-daratumumab zou dus wel eens een heel mooie backbonekunnen gaan worden voor niet-fitte en kwetsbare patiënten.”
Referenties
1. Zweegman S, et al. ASH 2018: abstr 800.
2. Stege CA, et al. ASH 2018: abstr 596.
3. San Miguel JF, et al. N Engl J Med 2008;359:906-17.
4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol 2010;11:934-41.
5. Mateos MV, et al. Ann Hematol 2016;95:2033-41.
6. Moreau P, et al. N Engl J Med 2016;374:1621-34.
7. Dimopoulos MA, et al. Lancet 2018 Dec 10. [Epub ahead of print]
8. Larocca A, et al. ASH 2018: abstr 305.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
