Ongeveer 10% van de nieuw-gediagnosticeerde myeloompatiënten heeft een translocatie van immunoglobuline lambda (IgL). Deze patiënten hebben slechtere uitkomsten, en zijn ongevoelig voor behandeling met immuunmodulerende middelen. Bovendien gaat de translocatie vaak samen met hyperploïdie, wat kan leiden tot misclassificatie. Deze resultaten presenteerde dr. Benjamin Barwick (Atlanta, Verenigde Staten) tijdens de 60eASH Annual Meeting in San Diego, Verenigde Staten.1
Middelen zoals proteasoomremmers en immuunmodulerende middelen (IMiD’s) hebben de uitkomsten van patiënten met multipel myeloom (MM) verbeterd. Ongeveer 20% van hen heeft echter een hoog risico om binnen twee jaar een recidief te ontwikkelen of te overlijden. Met de huidige markers wordt een deel van de hoog-risicopatiënten gemist, en nieuwe markers zijn nodig om deze patiënten beter te kunnen identificeren. Barwick en collega’s zochten daarom naar structurele varianten in het DNA van 826 nieuw-gediagnosticeerde patiënten met MM, als onderdeel van de CoMMpass-studie van de Multiple Myeloma Research Foundation.2
De onderzoekers vonden gemiddeld 21 somatische structurele varianten per patiënt. Hoe meer deleties, duplicaties, inversies en translocaties, hoe slechter de uitkomsten. Dat gold met name voor het aantal translocaties. Meer dan de helft (66,4%) van de patiënten had één of meer translocaties; de meest voorkomende waren translocaties van IGH, CCND1 en WHSC1. “Dit zijn bekende markers van hoog-risicoziekte. Van de andere translocaties was minder bekend”, aldus Barwick. “Wij vonden dat translocaties van het IgL-locus indicatief zijn voor een ongunstige prognose. Ongeveer 10% van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten heeft een IgL-translocatie. In ongeveer 40% van de gevallen is MYC de translocatiepartner, maar IgL heeft vele andere translocatiepartners, waaronder CCND en NFKB.”
IgL-translocaties waren niet geassocieerd met klinische factoren, zoals leeftijd, geslacht en ziektestadium. De onderzoekers vonden ook geen verband met specifieke genexpressiepatronen of mutaties. Wel zagen ze dat in 70% van de gevallen IgL-translocaties samengingen met hyperdiploïdie, wat normaal gesproken een gunstige prognostische factor is. “Dit leidt vaak tot misclassificatie van deze patiënten, die dan geclassificeerd worden als ‘standaard risico’”, aldus Barwick.
Patiënten met IgL-translocaties bleken niet te profiteren van behandeling met IMiD’s. De uitkomsten van deze patiënten waren vergelijkbaar, of ze nu wel of geen IMiD kregen. Patiënten met andere translocaties, zoals van het IgH-locus, profiteerden wel van IMiD’s. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de expressie van IgL wordt gereguleerd door een zeer sterke enhancer, waaraan transcriptiefactoren in hoge mate binden. Daaronder is ook IKZF1, het doelwit van IMiD’s. De onderzoekers zagen dat grote hoeveelheden IKZF1 aan de enhancer binden. Daardoor is het mogelijk moeilijker voor IMiD’s om alle IKZF1 te verdrijven.
Referenties
1. Barwick BG, et al. ASH 2018: abstr 405.
2. Te raadplegen via https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01454297
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
