Behandeling met een combinatie van ibrutinib en venetoclax resulteerde in een hoge mate van respons bij patiënten met gevorderde chronische lymfatische leukemie (CLL). Na zes maanden bereikte 100% van de eerste 38 patiënten een complete of partiële respons. Dr. Peter Hillmen (Leeds, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens het jaarlijkse ASH-congres in Atlanta de eerste resultaten van de TAP Bloodwise CLARITY-studie.
Antigeengemedieerde proliferatie en Bcl-2-gemedieerde remming van apoptose zijn essentieel in de pathogenese van CLL. Remmers van deze processen, de Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmer ibrutinib en de Bcl2-remmer venetoclax, zijn goedgekeurd als monotherapie bij CLL. Behandeling met ibrutinib vermindert echter ook de expressie van anti-apoptotische moleculen zoals MCL1, en zou het effect van venetoclax kunnen versterken.
De nog lopende CLARITY-studie evalueert de veiligheid en effectiviteit van de combinatie ibrutinib plus venetoclax bij CLL.1 Tussen mei 2016 en december 2017 werden 54 patiënten geïncludeerd die een recidief vertoonden binnen drie jaar na chemo-immunotherapie of een 17p-deletie hadden, en refractair waren voor ten minste één eerdere behandeling. Na acht weken monotherapie met ibrutinib (420 mg/dag) wordt venetoclax toegevoegd in een wekelijks toenemende dosering (10-400 mg/dag). De primaire uitkomstmaat is complete uitroeiing van minimale restziekte (MRD) na twaalf maanden combinatietherapie. Tot de secundaire uitkomstmaten behoren toxiciteit en uitroeiing van MRD na zes maanden, waarvan Hillmen de eerste resultaten presenteerde. Als na zes maanden het beenmerg MRD-negatief is wordt de combinatie gestopt na twaalf maanden, en als het beenmerg na twaalf maanden MRD-negatief is krijgen de patiënten de combinatie tot 24 maanden.
Ongeveer twee derde van de patiënten bestaat uit mannen, en de mediane leeftijd is 64 jaar. De meeste patiënten werden voorafgaand behandeld met rituximab, 20% kreeg idelalisib.
Bijwerkingen waren onder andere neutropenie, zoals eerder gezien met venetoclax, en gastro-intestinale toxiciteit, die meestal mild was. Graad 1 bloeduitstortingen of blauwe plekken kwamen vaak voor. Hillmen: “Er was één geval van tumorlysissyndroom (TLS), waarbij de waarden van fosfaat en creatinine in het bloed toenamen. Na een tijdelijke onderbreking van venetoclax werd de behandeling hervat en de dosis verhoogd zonder verder TLS, en deze patiënt maakt het nu goed.”
Tot 1 december 2017 hebben 38 patiënten maand acht van de studie bereikt, waarbij ze ten minste zes maanden lang ibrutinib plus venetoclax hebben gekregen. Op dit tijdstip was 37% van hen MRD-negatief (<0,01% CLL-cellen) in het perifere bloed, en 32% was MRD-negatief in het beenmerg. Bij 84% was de cristabiopsie normaal. “Volgens de IWCLL-responscriteria, een secundaire uitkomstmaat, bereikte 47% een complete respons (CR) of CR met incompleet hematologisch herstel (CRi), en 53% had een partiële respons (PR). Elke patiënt vertoonde een algehele respons (ORR 100%), wat indrukwekkend is in deze groep patiënten. Dit gold ook voor de patiënten die refractair waren voor chemo-immunotherapie of idelalisib”, aldus Hillmen. “Inmiddels hebben we de fase 3-studie NCRI FLAIR gemodificeerd om ibrutinib plus venetoclax te includeren in de eerste lijn bij CLL.”
Referentie
1. Hillmen P, et al. ASH 2017: abstract 428.
Dr. Astrid Danen, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
