Onder invloed van (systemische) therapie kunnen borsttumoren nieuwe mutaties verwerven. Tijdens SABCS 2018 presenteerde dr. Fabrice Andre (Institute Gustav Roussy, Frankrijk) de uitkomsten van een genetische analyse van 629 gemetastaseerde borsttumoren die laat zien dat de gemetastaseerde tumor soms nieuwe drugable mutaties verwerft.
Dat borsttumoren onder invloed van endocriene therapie mutaties kunnen verwerven in het gen voor de oestrogeenreceptor (ESR1) is al langer bekend. Dit wijst op een genetische evolutie van de tumor in de tijd en doet vermoeden dat er nog andere mutaties in de gemetastaseerde tumor kunnen ontstaan die van invloed kunnen zijn op het gedrag van de tumor, zoals de snelheid van progressie of vatbaarheid voor specifieke medicijnen. Om hier meer inzicht in te krijgen verzamelden Andre en collega’s van 629 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die geïncludeerd waren in zes verschillende prospectieve, klinische studies materiaal van de gemetastaseerde tumor alsmede een bloedmonster.
Het merendeel van de patiënten (n=387) was HR-positief/HER2-negatief, 186 patiënten hadden mTNBC.
Via whole exome sequencing brachten de onderzoekers het DNA van zowel de metastase als het bloed (= controle-DNA) in kaart. In de verschillen die hierbij per patiënt optraden tussen bloed-DNA en gemetastaseerd tumor-DNA gingen de onderzoekers vervolgens op zoek naar driver alterations. Daaronder verstaan zij de genetische veranderingen die mogelijk kunnen leiden tot veranderingen in het fenotype van de tumorcel, bijvoorbeeld de progressie van de tumor. Dit leverde in totaal 23 driver alterations op.
Op basis van een vergelijking van de frequentie van deze 23 drivers in vroege borsttumoren (een vergelijking gedaan met behulp van TCGA; the cancer genomic atlas) konden Andre en collega’s in de totale groep patiënten negen driversidentificeren die in de metastasen significant vaker voorkwamen dan in de vroege tumoren. Hieronder waren genen die betrokken zijn bij migratie, signaaltransductie en moleculaire processen als transcriptie en splicing.
Bij de patiënten met HR-positief/HER2-negatief vonden de onderzoekers tien drivers die in metastasen vaker voorkwamen dan in de vroege tumoren. Hieronder KMT2C, een gen dat betrokken is bij de activiteit van de oestrogeenreceptor en het gen voor de transcriptiefactor NCOR1. Voor twee genen die in de metastasen bij patiënten met HR-positief/HER2-negatief mammacarcinoom in verhoogde mate zijn gemuteerd, respectievelijk RB1en NF1, vonden de onderzoekers een significante associatie met een slechtere totale overleving. Bij de patiënten met TNBC vonden de onderzoekers in de metastasen een verhoogde mate van loss of function-mutaties in de genen die betrokken zijn bij het proces van homologe recombinatie. Dit maakt deze metastasen mogelijk gevoelig voor een behandeling met PARP-remmers, concluderen zij.
Referentie
1. Andre F, et al. SABCS 2018; abstr GS1-08.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
