Dr. Vassiliki Papadimitrakopoulou (Houston, Texas) presenteerde tijdens het ESMO 2018 congres genomische profielen van circulerend tumor-DNA (ctDNA) van EGFR-T790M-positieve longkankerpatiënten die gedurende de AURA3-studie progressie vertoonden op osimertinib. Bij de helft van de patiënten verdween de T790M-mutatie, bij een vijfde werd meer dan één resistentiegerelateerde verandering gezien.
Verreweg de meeste patiënten die worden behandeld met een eerste- of tweedegeneratie tyrosinekinaseremmer (TKI) tegen EGFR ontwikkelen resistentie. In ongeveer de helft van de gevallen gaat het om een substitutie van threonine door methionine op de sleutelpositie 790 in exon 20 van het EGFR-gen (T790M).
Osimertinib is een derdegeneratie EGFR-TKI die de bloed-hersenbarrière kan passeren en krachtig en selectief werkt op EGFR-TKI, ook in geval van een T790M-mutatie. In de AURA3-studie bleek osimertinib bij patiënten met T790M-positieve niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die eerder waren behandeld met een eerstelijns EGFR-TKI de ziektevrije overleving significant te verlengen ten opzichte van op platinumgebaseerde therapie plus pemetrexed.1
Al eerder zijn publicaties verschenen over resistentiemechanismen na tweede- of derdelijnsosimertinib bij T790M-NSCLC. Verlies van T790M komt vaak voor (42-68%), maar daarnaast worden talloze andere genetische veranderingen gezien, met name C797S-mutaties in EFGR (10-26%) en MET-amplificaties (5-50%), maar ook andere EGFR-mutaties en amplificaties van EGFR, HER2, KRAS en PIK3CA.
Mutaties ctDNA
In de studie die Papadimitrakopoulou in München presenteerde werden plasmasamples afgenomen bij randomisatie en bij ziekteprogressie en/of staken van de behandeling en vervolgens onderworpen aan next generation sequencing (NGS; Guardant360 assay; 73 genen). Dat leverde 83 gepaarde NGS-data op voor osimertinib en 30 voor platinum-pemetrexed.2
Bij 73 patiënten was na osimertinib sprake van verworven resistentie. 49% liet verlies zien van T790M; in 83% van de gevallen hadden deze tumorcellen ook een EGFR-ex19del-mutatie, in slechts 14% een EGFR-L858R-mutatie. De door osimertinib geïnduceerde EGFR-mutaties in de groep zonder T790M-verlies (21% van het totaal) waren C797X (14%), L792X, G796S, L718Q en Ex20ins. Opvallend genoeg behielden al deze mutanten dus ook hun T790M-mutaties. Andere genetische veranderingen werden in cellen met of zonder T790Mgezien: 19% MET-amplificaties, 12% veranderingen in celcyclusgenen, 5% HER2-amplificaties, 5% PIK3CA-amplificaties/mutaties, 4% oncogenfusies en 3% BRAF-mutatie V600E.
Voorlopige resultaten van de relatie met de mediane progressievrije overleving demonstreren dat deze iets korter is bij verlies van T790M: 5,54 maanden versus 7,06 maanden. Gezien de grote heterogeniteit aan resistentiemechanismen waren de aantallen van de overige veranderingen voor een dergelijke analyse te laag.
Referenties
1. Mok TS, et al. N Eng J Med 2016;376:629-40.
2. Papadimitrakopoulou VA, ESMO 2018; abstr LBA51.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
