Toevoeging van een gereduceerde dosis subcutaan IL-2 aan dinutuximab bèta leidde tot meer toxiciteit zonder de effectiviteit te verbeteren bij kinderen met hoog-risiconeuroblastoom, zowel in de eerste lijn als bij recidief of refractaire ziekte. Langdurige infusie (LTI) verminderde de toxiciteit van dinutuximab bèta. Dat blijkt uit twee studies van de SIOP Europe Neuroblastoma Group die gepresenteerd werden tijdens ASCO 2019.1,2
HR-NBL1/SIOPEN
Postconsolidatie-immunotherapie met het anti-GD2-antilichaam dinutuximab in combinatie met cytokines (IL-2, GM-CSF) resulteerde in een eerdere studie in klinisch voordeel voor patiënten met hoog-risiconeuroblastoom (HRNB), al was de rol van de cytokines onduidelijk.3 De actieve HR-NBL1-studie van SIOP Europe Neuroblastoma (SIOPEN) kende meerdere delen, waarvan dr. Ruth Ladenstein (Wenen, Oostenrijk) tijdens ASCO 2019 de vierde randomisatie (R4) besprak.1 Daarbij randomiseerden de onderzoekers 408 patiënten met HRNB tussen postconsolidatie-immunotherapie met een langdurige infusie van dinutuximab bèta (LTI-DB) versus LTI-DB in combinatie met subcutaan IL-2 in een gereduceerde dosis (3 x 106 IU/m2 per dag). De primaire uitkomstmaat was de gebeurtenisvrije overleving (EFS), berekend vanaf R4-randomisatie.
Toevoeging van IL-2 resulteerde in aanzienlijk meer toxiciteit. Met name pijn, koorts en hematologische bijwerkingen van graad 3-4 kwamen vaker voor. “Met de langdurige infusie konden we het toxiciteitsprofiel van DB succesvol reduceren”, aldus Ladenstein.
Het totale responspercentage (ORR) was 42% zonder IL-2 versus 47% met IL-2, een niet-significant verschil (p=0,609). De tweejaars-EFS was 67% zonder IL-2 versus 64% met IL-2 (p=0,649) en de tweejaars algehele overleving (OS) was respectievelijk 82% en 78% (p=0,655).
“Hoewel meer progressie werd gezien met alleen DB, geeft de hogere toxiciteit zonder effectiviteitsvoordeel geen rechtvaardiging voor toevoeging van subcutaan IL-2, zelfs niet in een gereduceerde dosis. Het LTI-DB-schema vermindert de toxiciteit van DB. Onze huidige aanbeveling voor de standaardbehandeling is het gebruik van DB zonder cytokine volgens het onderzochte LTI-schema.”
SIOPEN LTI
Het LTI-schema was ook onderwerp van de SIOPEN LTI-studie bij kinderen met recidief of refractair HRNB, waarvan dr. Holger Lode (Greifswald, Duitsland) de resultaten presenteerde.2 Het doel van deze studie was om een van de bijwerkingen van DB, namelijk neuropathische pijn, te reduceren. In een eerdere single-centerstudie bleek dit bereikt te kunnen worden door de infusiesnelheid van het antilichaam te verlagen.4
In de fase 2-LTI-studie includeerden de onderzoekers 160 patiënten met recidief of refractair HRNB, die 1:1 gerandomiseerd werden tussen DB en DB + IL-2. DB werd toegediend in een dosis van 10 mg/m2 per dag gedurende tien dagen.
De onderzoekers zagen vermindering van de pijntoxiciteit met het LTI-schema. De combinatie veroorzaakte meer bijwerkingen dan behandeling met DB alleen, waaronder significant meer hematologische en neurotoxische bijwerkingen en koorts. Pijn kwam ongeveer even vaak voor in beide armen (16% versus 17%).
Het totale responspercentage was vergelijkbaar: 46% met DB versus 50% met DB + IL-2. De tweejaars-EFS was 79% met DB versus 84% met DB + IL-2 (p=0,90) en de tweejaars-OS was respectievelijk 59% versus 65% (p=0,721). In de combinatiearm was toxiciteit vaker een reden om te stoppen met de behandeling (13% versus 3% in de DB-arm). De gegeven dosis was ook hoger in de DB-arm: 74% ontving >90% van de targetdosis ten opzichte van 48% in de combinatiearm. De human anti-chimeric antibody (HACA)-respons tegen DB, die het antilichaam onschadelijk maakt, was ongeveer hetzelfde met of zonder IL-2.
De onderzoekers zagen dat behandeling met IL-2 leidde tot activering van NK-cellen, maar ook van regulatoire T-cellen. Patiënten met meer activering van regulatoire T-cellen hebben een kortere PFS. Dit zou kunnen verklaren waarom toevoeging van IL-2 geen voordeel biedt.
“Langdurige infusie van DB is geassocieerd met een verbeterd toxiciteitsprofiel, met name zonder comedicatie met IL-2. Er was geen significant verschil in effectiviteit met of zonder IL-2, en daarom kunnen we het gebruik daarvan ook in deze populatie niet aanraden”, aldus Lode.
Referenties
1. Ladenstein RL, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 10013.
2. Lode HN, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 10014.
3. Yu AL, et al. N Engl J Med 2010;363:1324-34.
4. Mueller I, et al. MAbs 2018;10:55-61.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
