De fase 3-studie ANNOUNCE toont geen verbetering van de algehele en progressievrije overleving met olaratumab + doxorubicine versus doxorubicine bij patiënten met wekedelensarcomen, bleek uit de resultaten die dr. William Tap (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens ASCO 2019.1 De positieve resultaten van een eerdere fase 1b/2-studie, op basis waarvan versnelde goedkeuring was toegekend, kunnen hiermee niet bevestigd worden.
Wekedelensarcomen (STS) vormen een zeldzame en heterogene groep maligniteiten. Voor gemetastaseerde ziekte bestaat de standaardbehandeling uit doxorubicine, alleen of in een combinatie, maar de mediane overleving is slechts 14-19 maanden. Olaratumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PDGFRα. Hoewel het werkingsmechanisme onbekend is, vertoonde olaratumab antitumoractiviteit in preklinische sarcoommodellen. In een fase 1b/2-studie bij patiënten met gevorderd STS leidde de combinatie olaratumab + doxorubicine tot verbetering van de algehele (OS) en progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van doxorubicinemonotherapie.2 Op basis daarvan werd in 2016 versnelde goedkeuring toegekend.
In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie ANNOUNCE includeerden onderzoekers van 110 centra uit de hele wereld in totaal 509 volwassenen met gevorderd STS die niet in aanmerking kwamen voor een curatieve behandeling. Na 1:1 randomisatie ontvingen de patiënten acht cycli olaratumab + doxorubicine (olara + dox) gevolgd door olaratumabmonotherapie tot aan progressie, of acht cycli doxorubicine + placebo (dox + pbo) gevolgd door placebo tot aan progressie. De primaire uitkomstmaat was OS in de gehele populatie en in de leiomyosarcoom (LMS)-subpopulatie (46% van de gehele populatie). De meeste patiënten (83%) hadden gemetastaseerde ziekte, en 75% was niet eerder behandeld.
In beide armen van de studie hadden vrijwel alle patiënten bijwerkingen. De onderzoekers zagen weinig tot geen verschillen tussen de armen, ook niet in het optreden van neutropenie en musculoskeletale pijn, waarbij in de eerdere fase 1b/2-studie wel verschillen werden gezien.
“Er was geen verschil in OS tussen de armen in de gehele populatie of in de LMS-subpopulatie”, meldde Tap. De mediane OS was 20,4 maanden met olara + dox versus 19,7 maanden met dox + pbo (HR 1,05; p=0,69). In de LMS-subpopulatie was dit respectievelijk 21,6 versus 21,9 maanden (HR 0,95; p=0,76). “De mediane OS van 19,7 maanden met dox + pbo is hoger dan in enige andere STS-studie tot nu toe”, merkte Tap op.
In de gehele populatie was de mediane PFS 5,4 maanden met olara + dox versus 6,8 maanden met dox + pbo, een statistisch significant verschil (HR 1,23; p=0,04). Ook in de LMS-subpopulatie was de mediane PFS korter met olara + dox (respectievelijk 4,3 versus 6,9 maanden; HR 1,22; p=0,17). Het totale responspercentage was lager met olara + dox in zowel de gehele populatie als in de LMS-subpopulatie (respectievelijk 14,0% versus 18,3% en 13,4% versus 22,6%).
“ANNOUNCE was een goed gecontroleerde en uitgevoerde fase 3-studie die de primaire uitkomstmaat niet heeft bereikt. Het voordeel zoals gezien in de fase 1b/2-studie kon niet worden bevestigd”, concludeerde Tap. Gebaseerd op deze data zullen geen nieuwe patiënten meer starten op olaratumab.
Referenties
1. Tap WD, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr LBA3.
2. Tap WD, et al. Lancet 2016;388:488-97.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
