De PAOLA1-studie onderzocht het effect van het toevoegen van de PARP-remmer olaparib aan een onderhoudsbehandeling met bevacizumab na een eerstelijnsbehandeling met platinumbevattende chemotherapie. Prof. dr. Isabelle Ray-Coquard (Lyon, Frankrijk) presenteerde tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, de uitkomsten van de studie.1
Met een hoog recidiefpercentage en een zeer beperkte overlevingskans valt er nog veel te winnen in de behandeling van ovariumcarcinoom. De afgelopen jaren is onderhoudstherapie met een PARP-remmer effectief gebleken in het verlengen van de progressievrije overleving (PFS) bij platinagevoelig, recidief, hooggradig, sereus, epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, ongeacht de BRCA-status.2,3,4 Vervolgens toonde de SOLO1-studie aan dat onderhoudsbehandeling met olaparib na de primaire behandeling de PFS verlengt bij patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd ovariumcarcinoom en BRCA-1/2-mutatie.5
De PAOLA1-studie onderzocht in hoeverre de toevoeging van de PARP-remmer olaparib aan een onderhoudsbehandeling met bevacizumab na de primaire behandeling van gevorderd, hooggradig, sereus ovariumcarcinoom van invloed is op de duur van de PFS. De rationale hierbij is dat bevacizumab en olaparib mogelijk synergistisch werken. In de studie zijn 806 patiënten met nieuw-gediagnosticeerd ovariumcarcinoom (FIGO III of IV) 2:1 gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met bevacizumab (15 mg/kg per drie weken gedurende vijftien maanden) plus olaparib (300 mg tweemaal daags gedurende twee jaar) of bevacizumab plus placebo.
De primaire uitkomstmaat van de studie was de mediane PFS (mPFS). Secundaire uitkomstmaat was onder andere de veiligheid en exploratieve uitkomstmaten waren de invloed van BRCA-mutaties in de tumor en homoloog-recombinatiedefect (HRd).
Onderhoudsbehandeling met bevacizumab plus olaparib leidde tot een mPFS van 22,1 tegenover 16,6 maanden bij behandeling met bevacizumab plus placebo (HR 0,59; p<0,0001) “Daarmee is de primaire uitkomstmaat van de studie behaald”, concludeerde Isabelle Ray-Coquard.
Analyses van subgroepen lieten het volgende zien: bij patiënten met een BRCA-gemuteerde tumor (n=237) verlengde het toevoegen van olaparib aan de onderhoudsbehandeling de mPFS van 21,7 naar 37,2 maanden (HR 0,31). Ray-Coquard merkte naar aanleiding hiervan op dat deze uitkomst, in vergelijking met die van de SOLO1-studie - waarin BRCA-gemuteerde patiënten alleen olaparib als eerstelijnsonderhoudsbehandeling kregen -, de toegevoegde waarde onderstreept van bevacizumab als eerstelijnsonderhoudsbehandeling.
Nadere subgroepanalyses toonden aan dat het toevoegen van olaparib aan de onderhoudsbehandeling bij patiënten met HRd (inclusief de BRCA-gemuteerde patiënten; n=387) de mPFS verlengde van 17,7 naar 37,2 maanden (HR 0,33) en bij patiënten met HRd (maar niet BRCA-gemuteerd; n=152) van 16,6 naar 28,1 maanden (HR 0,43).
Ten aanzien van de veiligheid van de behandeling bracht de PAOLA1-studie geen nieuwe inzichten aan het licht. Ray-Coquard: “Toevoegen van olaparib aan bevacizumab heeft geen invloed op de verdraagbaarheid van de onderhoudsbehandeling en ook geen negatieve invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt.”
Bij de resultaten van de PAOLA1-studie kan opgemerkt worden dat in Nederland onderhoudsbehandeling (met bevacizumab of olaparib) - nog - geen standaardbehandeling is.
Referenties
1. Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. Pujade-Lauraine E, et al. Lancet Oncol 2017;18:1274-84.
3. Mirza MR, et al. N Engl J Med 2016;375:2154-64.
4. Coleman RL, et al. Lancet 2017;390:1949-61.
5. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
PARP-remmers worden al langer ingezet bij vrouwen met BRCA-gemuteerd recidief ovariumcarcinoom. Naar aanleiding van de NOVA-studie zijn we recent ook vrouwen zonder BRCA-mutatie en een recidief daarmee gaan behandelen. Uit de studies die tijdens het ESMO 2019 congres gepresenteerd zijn blijkt dat de PARP-remmers nu naar de primaire behandeling gaan, in de onderhoudsfase na chemotherapie, zowel voor vrouwen met als zonder BRCA-mutatie. Voor ovariumcarcinoom is dat de grootste verandering sinds jaren.
Uit de SOLO1-studie bleek vorig jaar al dat onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer een progressievrije-overlevingsvoordeel bood bij vrouwen met een BRCA-mutatie.1
Dit jaar werden meerdere belangrijke studies over PARP-remming bij ovariumcarcinoom gepresenteerd op het ESMO 2019 congres. De eerste is de PRIMA-studie, waarin 733 patiënten werden gerandomiseerd tussen niraparib of placebo als onderhoudstherapie.2 Dit betrof patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom die een operatie ondergingen en complete of partiële remissie vertoonden na chemotherapie. Patiënten met complete debulking na de operatie waren uitgesloten van deelname, het ging dus om een groep met vrij slechte vooruitzichten. In de totale populatie was de HR 0,62, met een verschil in progressievrije overleving (PFS) van 5,6 maanden. Bij patiënten met een homologe-recombinatiedeficiëntie (HR-deficiënt) was de HR 0,43, met 11,5 maanden verschil in PFS.
In de VELIA/GOG-3005-studie kregen de patiënten alleen chemotherapie versus chemotherapie gecombineerd met veliparib versus chemotherapie met veliparib gevolgd door onderhoudsbehandeling met veliparib.3 Ook dit waren patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom. In de totale groep was de HR 0,68; in de BRCA-positieve groep was de HR 0,44. Het PFS-voordeel was hierbij 6,2 maanden in de totale groep, en 12,7 maanden in de BRCA-positieve groep. Opvallend was dat patiënten die alleen veliparib kregen tijdens chemotherapie, maar geen onderhoudsbehandeling met veliparib, het niet beter deden dan degenen die alleen chemotherapie kregen. Wel waren er meer dosisaanpassingen vanwege trombocytopenie in de beide armen die een combinatie van chemotherapie en veliparib kregen. Combinatie van chemotherapie met een PARP-remmer zonder aansluitend een onderhoudsbehandeling lijkt dus geen winst op te leveren en wel enige toename van bijwerkingen te geven.
Het toevoegen van een PARP-remmer aan de behandeling leverde in deze studies voordeel op in alle drie de groepen: BRCA-gemuteerd, HR-deficiënt (BRCA-wildtype) en HR-proficiënt. De BRCA-gemuteerde groep profiteerde het meest, maar alle groepen hadden een HR<0,7. De HR-proficiënte groep lijkt het minst te profiteren.
In dat opzicht zijn de resultaten van de PAOLA1-studie interessant. Daarin werd gekeken naar een combinatie van bevacizumab met de PARP-remmer olaparib in de eerste lijn.4 Nederland heeft niet gekozen voor bevacizumab als onderhoudstherapie in de primaire behandeling, maar in veel andere landen krijgen patiënten dit wel. In de PAOLA1-studie leverde toevoeging van olaparib aan bevacizumab een PFS-voordeel van 5,5 maanden op ten opzichte van alleen bevacizumab, met een HR van 0,59. Ook hier was de trend dat de BRCA-gemuteerde groep het meest profiteerde. De HR-deficiënte (BRCA-wild type) groep profiteerde ook, maar opvallend was dat in de HR-proficiënte groep geen enkele winst werd behaald.
Concluderend zal PARP-remming naar de primaire behandeling van het ovariumcarcinoom gaan en zullen we het ontwerp van (lopende) studies van (combinatie) behandelingen bij recidief ovariumcarcinoom opnieuw moeten beoordelen.
Referenties
1. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
2. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Coleman RL, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
4. Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.