Behandeling met larotrectinib geeft duurzame responsen en een lange mediane overleving van 44,4 maanden bij vaak zwaar voorbehandelde patiënten met verschillende soorten TRK-fusie-positieve kanker. Dat blijkt uit een update van drie studies met larotrectinib die dr. Ulrik Lassen (Kopenhagen, Denemarken) presenteerde tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1
NTRK-genfusies zijn geïdentificeerd in meer dan twintig verschillende tumorsoorten bij zowel kinderen als volwassenen, met een geschatte frequentie van 1% in alle solide tumoren. NTRK-genen coderen voor tropomyosinereceptorkinases (TRK), en spelen een rol in de neuronale ontwikkeling. Herschikkingen van NTRK-genen met diverse partners leiden tot de vorming van oncogene fusie-eiwitten met verhoogde activiteit van het TRK-domein. De selectieve TRK-remmer larotrectinib is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met solide tumoren met een TRK-fusie. De eerste resultaten van drie studies met larotrectinib bij 55 patiënten met TRK-fusie-positieve, solide tumoren lieten respons zien bij 80% van de patiënten.2 Tijdens het ESMO 2019 congres presenteerde Ulrik Lassen een update van deze studies met een supplementaire dataset van 104 patiënten.
In totaal werden tot nu toe 159 patiënten behandeld met larotrectinib in drie verschillende studies: een fase 1-studie bij volwassenen, een fase 1/2-studie bij kinderen, en een fase 2 basketstudie bij volwassenen en adolescenten. Alle patiënten hadden lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een TRK-fusie. De primaire uitkomstmaat was het totale responspercentage (ORR), secundaire uitkomstmaten waren onder andere de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).
De effectiviteit was evalueerbaar bij 153 patiënten. De ORR was 79% in de geïntegreerde dataset. 16% van de patiënten vertoonde een complete respons, 63% een partiële respons, 12% had stabiele ziekte. Ook negen van twaalf patiënten (75%) met hersenmetastasen vertoonden een partiële respons. De responsen waren duurzaam, met een mediane responsduur van 35,2 maanden. De mediane tijd tot respons was 1,8 maanden. Na twaalf maanden was 67% van de patiënten vrij van progressie, en de mediane PFS was 28,3 maanden. De mediane OS was 44,4 maanden, met een éénjaars-OS van 88%.
Bijwerkingen waren vooral van graad 1-2, en vergelijkbaar in alle leeftijdscategorieën. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3-4 waren een verhoogde ALAT-concentratie (3%), anemie (2%) en een verlaagd aantal neutrofielen (2%).
“De mediane overleving en responsduur waren veel langer dan we verwacht hadden”, vertelde Lassen in een interview tijdens het ESMO 2019 congres. “Het bijzondere is dat de resultaten verbeteren naarmate de tijd verstrijkt. Bij een aantal patiënten die bij eerdere analyses een partiële remissie hadden, bleek bij uitrijping van de data sprake van complete remissie. Dat de responsen zo duurzaam zijn komt mogelijk doordat de TRK-fusie een exclusieve oncogene drivermutatie is. Het lijkt erop dat patiënten met TRK-fusie-positieve tumoren geen andere activerende mutaties hebben. De tumoren zijn minder heterogeen, met minder subklonen, waardoor minder snel resistentie kan ontstaan. De respons was vergelijkbaar in alle verschillende tumortypen. Deze resultaten laten zien dat de activiteit van de TRK-remmer hoog en duurzaam is, dus nu moeten we echt de patiënten gaan identificeren die een TRK-fusie hebben.”
Referenties
1. Hyman DM, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v159-193.
2. Drilon A, et al. N Engl J Med 2018;378:731-9.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
