De DRUP-studie biedt kansen aan patiënten die geen reguliere behandelopties meer hebben. Ongeveer 13% van de patiënten met kanker heeft een genetische afwijking waarvoor een medicijn bestaat, maar dat niet voor die indicatie is geregistreerd. Deze patiënten kunnen binnen de DRUP-studie toegang krijgen tot die medicijnen. Ongeveer een derde van hen heeft daar klinisch voordeel bij, bleek uit de presentatie van de eerste resultaten tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.
Hoewel er steeds meer nieuwe antikankermiddelen beschikbaar komen, werken deze vaak maar voor een deel van de patiënten. Het Center for Personalised Cancer Treatment (CPCT) begon daarom ongeveer tien jaar geleden met het testen en in kaart brengen van het hele genetische profiel van patiënten met uitgezaaide kanker. Deze gegevens worden opgeslagen in de wereldwijd grootste databank voor uitgezaaide tumoren, die vanuit filantropie gefinancierd wordt in beheer van Hartwig Medical Foundation. Daarbij werd aan patiënten gevraagd om voor de start van hun behandeling een biopt af te staan voor whole genome sequencing (WGS). Die informatie werd vervolgens vergeleken met prospectief verzamelde gegevens over de klinische uitkomsten, om zo biomarkers te kunnen vinden die voorspellend zijn voor de uitkomst van de behandeling. Inmiddels zijn in Nederland 49 ziekenhuizen aangesloten bij dit initiatief, vertelde prof. dr. Edwin Cuppen (UMC Utrecht en wetenschappelijk directeur Hartwig Medical Foundation) tijdens het ESMO 2019 congres. Dit heeft geleid tot een uniek overzicht van het hele genetische profiel van gemetastaseerde tumoren van meer dan 4.000 patiënten, verrijkt met klinische informatie over de behandeling en uitkomsten.1,2 “Deze database is beschikbaar voor onderzoek, en wordt al gebruikt in meer dan 100 onderzoeken wereldwijd”, aldus Cuppen.
Toegang buiten de geregistreerde indicatie
Uit de database bleek dat in totaal 62% van de patiënten één of meer actionable targets heeft - genetische afwijkingen waarvoor goedgekeurde medicijnen beschikbaar zijn in de kliniek, of waarvoor medicijnen in ontwikkeling zijn. 13% heeft een actionable target in een tumortype dat buiten de geregistreerde indicatie van een bestaand middel valt. Of een patiënt dat middel dan off-label kan krijgen, hangt af van de inspanningen van de behandelaar en medewerking van de fabrikant, en de resultaten, positief of negatief, worden niet systematisch verzameld of gedeeld. Dit was de aanleiding voor het CPCT om in 2016 te starten met het Drug Rediscovery Protocol (DRUP-studie). Het doel was om al deze patiënten toegang te kunnen bieden tot bestaande, goedgekeurde medicijnen buiten de geregistreerde indicatie, en om kennis te verzamelen over de activiteit van die medicijnen bij goed gedefinieerde, kleine groepen patiënten. Tijdens het ESMO 2019 congres presenteerde prof. dr. Emile Voest (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) de resultaten van de eerste 215 behandelde patiënten in deze studie.3,4
Veel cohorten
Patiënten met gemetastaseerde kanker die alle bestaande behandelingen afgerond hebben, en een goede performance status hebben, komen in aanmerking voor de studie. Uit eerdere moleculaire diagnostiek, in de meeste gevallen door middel van uitgebreide DNA-analyse (WGS), blijkt dat deze patiënten een actionable target hebben waarvoor een middel bestaat, maar dat buiten de geregistreerde indicatie valt. Voorafgaand aan de behandeling wordt een biopt afgenomen voor WGS, om te bevestigen dat de target aanwezig is, en om zoveel mogelijk informatie te verzamelen. De weefselcontext lijkt een belangrijke factor te zijn, aldus Voest: “We weten dat een BRAF-mutatie in een melanoom iets anders is dan een BRAF-mutatie in een colorectaal carcinoom, en zo zijn er nog veel meer voorbeelden. Daarom hebben we gekozen voor cohorten met één tumortype, één genetische fout en één medicijn.”
Op dit moment omvat de studie ongeveer 150 cohorten. Elk cohort start in het eerste stadium met de inclusie van acht patiënten. Als ten minste een van die patiënten klinisch voordeel heeft bij de behandeling, dat wil zeggen een complete respons, partiële respons of stabiele ziekte gedurende zestien weken of langer, wordt het cohort uitgebreid naar 24 patiënten. Een cohort is succesvol wanneer vijf of meer patiënten klinisch voordeel hebben, en kan dan verder worden uitgebreid. Bij minder dan vijf patiënten met klinisch voordeel wordt het cohort gesloten en volgt analyse van de genomische data. “Als er drie of vier patiënten zijn die voordeel hebben, is het belangrijk om te kijken welke patiënten dat zijn”, aldus Voest. Vervolgens kan dan een nieuw cohort starten op basis van verfijndere criteria.
Klinisch voordeel
Tussen oktober 2016 en september 2019 zijn meer dan 1.000 patiënten aangemeld voor de studie. Iets meer dan de helft van hen (53%) kwam niet in aanmerking voor behandeling binnen de studie, voornamelijk doordat de gevonden variant (waarschijnlijk) geen goede target was, of doordat de patiënt symptomatische achteruitgang vertoonde.
Voest presenteerde de resultaten van de eerste 215 patiënten die geïncludeerd werden tot september 2018 en in 76 verschillende cohorten behandeld werden met twintig verschillende doelgerichte middelen of immunotherapie. Bij 34% van hen zagen de onderzoekers een klinisch voordeel. Dit voordeel was zichtbaar met alle typen behandeling: 38% met immunotherapie, 36% met small molecule inhibitors (waaronder PARP-remmers) en 27% met monoklonale antilichamen. Tot nu toe zijn twee cohorten gesloten vanwege een gebrek aan klinisch voordeel.
Het eerste cohort dat succesvol werd afgesloten betrof patiënten met verschillende typen tumoren met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) die behandeld werden met de PD-1-remmer nivolumab. 63% van deze patiënten vertoonde klinisch voordeel, ongeacht het tumortype. Na een mediane follow-up van 16,5 maanden werd de mediane progressievrije overleving niet bereikt. Veertien van de dertig patiënten zijn na een jaar nog steeds onder behandeling.
Veel patiënten hadden ook een hoog aantal mutaties in de tumor (mediane mutational load = 866), maar de onderzoekers zagen geen correlatie tussen de mutatiestatus of de MSI-score en het klinisch voordeel. Voest: “In overleg met het Zorginstituut Nederland gaan we nu een grotere groep van ongeveer 130 patiënten met MSI-tumoren behandelen. De eerste vier maanden worden bekostigd door de fabrikant, en bij gebleken voordeel neemt de zorgverzekeraar daarna met een individuele add-on de kosten over.”
Deze studie kan subgroepen identificeren die mogelijk baat hebben bij een bredere inzet van goedgekeurde middelen, en bijdragen aan de kennis over zeldzame subtypen van kanker. De eerste succesvolle resultaten bij het cohort met MSI-H-tumoren zijn fascinerend, vindt Voest. “Dit zijn mensen die eigenlijk geen kans meer hadden, en die nu na twee jaar nog steeds in een goede conditie zijn. Dus ik ben heel blij dat we in Nederland door deze unieke samenwerking die patiënten nu toegang tot die medicijnen kunnen geven.”
Referenties
1. Priestley P, et al. Nature 2019 Oct 23. doi: 10.1038/s41586-019-1689-y. [Epub ahead of print]
2. Cuppen E, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Voest E, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
4. Van der Velden DL, et al. Nature 2019 Sep 30. doi: 10.1038/s41586-019-1600-x. [Epub ahead of print]
Bekijk ook het video-interview met prof. dr. Edwin Cuppen of luister de podcast waarin prof. dr. Koos van der Hoeven praat met prof. dr. Emile Voest over de DRUP-studie.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
