In de CPCT-02-studie is bij 442 vrouwen met gemetastaseerde borstkanker een uitgebreid DNA-profiel gemaakt van de gemetastaseerde tumor. Bij bijna de helft van de vrouwen werden in de tumor genetische veranderingen aangetroffen die de tumor (in principe) gevoelig maken voor een gerichte behandeling, meldde drs. Lindsay Angus (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) tijdens het SABC Symposium 2018.
Het Nederlandse Center for Personalized Cancer Treatment, kortweg CPCT, onderzoekt in hoeverre het bij individuele patiënten met kanker mogelijk is op basis van genetische eigenschappen van de tumor van de patiënt de best mogelijke behandeling te kiezen. Hiertoe wordt het DNA van de tumor met behulp van whole genome sequencingnauwkeurig in kaart gebracht door de Hartwig Medical Foundation.
De CPCT-02-studie richt zich daarbij specifiek op uitgezaaide tumoren. Het onderzoek van Lindsay Angus is daarbij dan weer specifiek gericht op gemetastaseerd mammacarcinoom.1 Enerzijds omdat er nog weinig bekend is over het genetische profiel van gemetastaseerde borsttumoren - dit in tegenstelling tot bij primaire tumoren - en anderzijds omdat juist gemetastaseerd mammacarcinoom vaak een fatale afloop heeft.
Meer mutaties
Voor haar analyse beschikte Angus over DNA-profielen van 442 vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie het DNA-profiel van de borsttumor vergeleken werd met het DNA-profiel van een bloedmonster. Om inzicht te krijgen in de genetische evolutie van borsttumoren vergeleek Angus de DNA-profielen van de metastasen bovendien met die van primaire borsttumoren afkomstig uit het BASIS-cohort.2
In vergelijking met de primaire borsttumoren vertoonden de gemetastaseerde tumoren een hoger percentage mutaties in vier zogeheten drivergenen, te weten ESR1,NF1,FOXA1enCDKN1B. Daarnaast was in de gemetastaseerde tumoren - anders dan in primaire borsttumoren - sprake van mutaties in het drivergen GPS2. Ook bevat het DNA in de gemetastaseerde borsttumoren gemiddeld meer mutaties per megabase (Mb) dan het DNA in de primaire tumoren. Oftewel, de mediane tumor mutational burden(TMB) was in gemetastaseerde borsttumoren hoger dan in primaire borsttumoren (2,97 versus 1,29).
Daarbij zag Angus geen verschil in TMB tussen de verschillende subtypen gemetastaseerde borstkanker (hormoonreceptor (ER)+/HER2+, ER+/HER2-, ER-/HER2+, triple-negatieve borstkanker). Dit is opvallend, stelde Angus, aangezien studies met checkpointremmers bij gemetastaseerd mammacarcinoom tot nu toe vooral worden uitgevoerd bij patiënten met triple-negatieve borstkanker, omdat dit subtype als meest immunogeen wordt beschouwd.
Doelgerichte behandeling
Op basis van de DNA-profielen van de gemetastaseerde borsttumoren is bij een deel van de patiënten mogelijk een specifieke en doelgerichte (off-label) behandeling aan te wijzen, meldde Angus. Zo was er bij vijftig vrouwen (11%) sprake van een hoge TMB (>10 mutaties/Mb) en/of zogeheten microsatellietinstabiliteit (MSI) van het DNA in de gemetastaseerde tumoren. Dit maakt deze tumoren (in principe) gevoelig voor immunotherapie.
Daarnaast was er bij 57 vrouwen (13%) sprake van deficiëntie van homologe recombinatie in de gemetastaseerde tumoren als gevolg van mutaties in BRCA1, BRCA2of andere genen die betrokken zijn bij reparatie van het DNA met behulp van homologe recombinatie van het DNA. Dat maakt deze tumoren in principe gevoelig voor een behandeling met PARP-remmers en voor platinumgebaseerde chemotherapie.
Ten slotte was er bij 105 vrouwen (24%) sprake van een andere genetische afwijking in de tumor die de tumor (in principe) geschikt maakt voor een doelgericht medicijn dat voor die betreffende genetische afwijking op de markt is. Zo was bij 67 vrouwen (15%) sprake van ERBB2-amplificatie (wat de tumor in principe gevoelig maakt voor anti-HER2-therapie), bij negentien vrouwen (4%) van CDK4-amplificatie (wat de tumor in principe gevoelig maakt voor behandeling met een CDK4/6-remmer) en bij acht vrouwen (2%) van een MET-amplificatie (wat de tumor in principe gevoelig maakt voor crizotinib of cabozantinib).
Alles bij elkaar was het dus mogelijk bij 42% van de vrouwen op basis van het DNA-profiel van de gemetastaseerde tumor een specifieke, gerichte behandeling voor te stellen. Of deze specifieke behandeling bij deze patiënten ook succesvol is, moet nog worden aangetoond.
Referenties
1. Angus L, et al. SABCS 2018; abstr GS1-07.
2. Nik-Zainal S, et al. Nature 2016;534:47-54.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
De presentaties van Lindsay Angus, Christine Desmedt en ook Fabrice Andre hebben als grote gemene deler dat zij zich alle drie richtten op de moleculaire afwijkingen in gemetastaseerde borsttumoren en deze vergeleken met de afwijkingen bij primaire borsttumoren. Hierbij zien ze alle drie diverse verschillen in het moleculaire tumorprofiel tussen primaire tumoren en metastasen. Kennis over de moleculaire veranderingen die tijdens het proces van metastasering optreden is mijns inziens om twee redenen heel belangrijk. Om te beginnen kan inzicht in het moleculaire profiel van de gemetastaseerde tumor aanknopingspunten geven voor een gerichtere behandeling van de gemetastaseerde ziekte. Daarnaast kan het vergelijken van het moleculaire profiel van de primaire tumor met dat van de gemetastaseerde tumor meer inzicht geven in de cruciale stappen van de pathogenese van gemetastaseerde borstkanker. Daarbij gaat het onder andere om de vraag: selecteer je onder invloed van de behandeling van de primaire tumor reeds aanwezige mutaties uit, of induceer je door de primaire chemotherapie juist nieuwe mutaties?
Het mooie van de studies die Desmedt presenteerde is dat in deze studie het DNA van (een deel van) de gemetastaseerde tumor vergeleken kon worden met het DNA uit de primaire tumor van dezelfde patiënt. De gepresenteerde data wijzen op de betrokkenheid van beide mechanismen. In de gemetastaseerde tumoren komen bepaalde mutaties en genetische afwijkingen voor die al in de primaire tumoren aanwezig waren, maar dan minder prominent. Er werden echter in de metastasen ook mutaties of genetische afwijkingen aangetoond die bij eerdere analyses in de primaire borsttumoren niet gevonden zijn. Bij dat laatste is het natuurlijk altijd de vraag in hoeverre je er zeker van kunt zijn dat die mutatie of afwijking toch wel al aanwezig was in de primaire tumor, maar in zo’n geringe mate dat het niet meetbaar was. Het werken met gepaarde biopten, zoals Desmedt heeft gedaan, biedt volgens mij de beste mogelijkheid dit verder uit te zoeken.
Het mooie van de CPCT-02-studie die Angus presenteerde is dat er bij bijna de helft van de vrouwen in de gemetastaseerde tumor een genetische afwijking gevonden werd die de tumor mogelijk gevoelig maakt voor een reeds bestaande behandeling. Deze resultaten werden in San Antonio met veel enthousiasme ontvangen en genereerden veel publiciteit. Dat is hopelijk een stimulans voor farmaceuten om deze potentieel effectieve targeted drugsnu ook in het kader van de Nederlandse DRUP-studie beschikbaar te stellen. We kunnen echt trots zijn dat het ons in Nederland is gelukt dit onderzoek op te zetten en uit te voeren. In meer dan veertig ziekenhuizen zijn artsen en patiënten bereid gevonden extra biopten te (laten) nemen. Hoewel dit vooralsnog met name wetenschappelijke doeleinden heeft gediend, wordt dit hopelijk binnenkort vertaald in nieuwe behandelopties voor deelnemende patiënten.
Ik hoop van harte dat dit een extra motivatie is voor het blijven includeren van patiënten in de CPCT-02-studie, die nog altijd open is. Nu echter alleen voor patiënten die op het punt staan om met een gerichte (dus ook endocriene) behandeling te starten.
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1