Nadat eerder al was aangetoond dat osimertinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom leidt tot een significant betere progressievrije overleving dan behandeling met een eerstegeneratie-EGFR-TKI, is nu aangetoond dat osimertinib bij deze patiënten ook leidt tot een significant langere algehele overleving. Tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, presenteerde prof. dr. Suresh Ramalingam (Atlanta, Verenigde Staten) deze resultaten van de FLAURA-studie.1
Bij ongeveer 10% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bestaat (een deel van) de tumor uit cellen die een activerende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie dragen. Deze patiënten komen in de palliatieve setting in aanmerking voor behandeling met een EGFR-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI), aangezien deze behandeling de progressievrije overleving (PFS) significant verlengt ten opzichte van een behandeling met chemotherapie.
De open-label, fase 3-FLAURA-studie vergeleek het effect van de derdegeneratie-EGFR-TKI osimertinib als eerstelijnstherapie ten opzichte van een eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI van de eerste generatie (erlotinib of gefitinib). Osimertinib bindt selectief en irreversibel aan zowel de activerende EGFR-mutaties als aan T790M, een EGFR-mutatie in exon 20 die vaak het gevolg is van chemotherapie. Daarnaast is osimertinib in staat de bloed-hersenbarrière te passeren, waardoor deze EGFR-TKI mogelijk ook effectief is tegen hersenmetastasen.
Eerder al zijn de resultaten van de FLAURA-studie ten aanzien van de primaire uitkomstmaat, de progressievrije overleving (PFS), gepresenteerd. De mediane PFS van de patiënten behandeld met osimertinib bedroeg 18,9 maanden versus 10,2 maanden voor de patiënten behandeld met erlotinib of gefitinib.2
Suresh Ramalingam toonde in Barcelona dat de mediane algehele overleving (OS) voor de patiënten in de osimertinibgroep 38,6 maanden bedroeg versus 31,8 maanden voor de patiënten in de erlotinib/gefitinibgroep (HR 0,799; p=0,046). “Daarmee is de mediane OS voor de patiënten die met gefitinib of erlotinib zijn behandeld, hoger dan we gewend zijn. De reden daarvoor is dat een groot deel van deze patiënten na progressie alsnog met osimertinib zijn behandeld”, verklaart Ramalingam. Twee jaar na de start van de behandeling was nog 74% van de patiënten in de osimertinibgroep in leven en drie jaar na de start nog 54%, liet Ramalingam zien. Voor de patiënten behandeld met erlotinib of gefitinib waren deze percentages respectievelijk 59% en 44%.
Een subgroepanalyse liet een voordeel van osimertinib op de OS zien voor alle gedefinieerde subgroepen. “Daarbij geldt dat niet-Aziaten relatief meer voordeel ondervinden van osimertinib (vergeleken bij erlotinib/gefitinib) dan Aziaten”, liet Ramalingam zien. De relatief lange behandeling en daardoor hoge blootstelling aan osimertinib leidde niet tot meer toxiciteit. “Op basis van de uitkomsten van FLAURA kan eerstelijnsbehandeling met osimertinib beschouwd worden als standard of care bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC”, concludeerde Ramalingam.
Referenties
1. Ramalingam S, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. Soria JC, et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, werden nieuwe resultaten gepresenteerd van de FLAURA- en CheckMate 227-studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). In de gerandomiseerde fase 3-FLAURA-studie werd osimertinib vergeleken met de eerstegeneratie-EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) gefitinib en erlotinib bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd, EGFR-gemuteerd NSCLC. Uit resultaten van vorig jaar bleek al dat osimertinib vergeleken met gefitinib/erlotinib een aanzienlijk voordeel opleverde voor de mediane progressievrije overleving (PFS): 18,9 versus 10,2 maanden.1 Daarnaast lieten preliminaire resultaten na achttien maanden een algehele overleving (OS) zien van 83% voor osimertinib vergeleken met 71% voor de standaard-EGFR-TKI’s.
De definitieve analyse liet zien dat osimertinib als eerstelijnsbehandeling inderdaad een significant OS-voordeel oplevert. De mediane OS werd bereikt na 38,6 maanden in de osimertinibarm versus 31,8 maanden in de gefitinib-/erlotinibarm.2 Dit was een significante verbetering, ondanks het feit dat ongeveer 30% van de patiënten met ziekteprogressie bij gefitinib of erlotinib een vervolgbehandeling kreeg met osimertinib. Een ander voordeel van osimertinib is dat typische bijwerkingen van eerste- en tweedegeneratie-EGFR-TKI’s nauwelijks optreden. Waarschijnlijk komt dit met name doordat osimertinib met een veel hogere affiniteit en specificiteit bindt aan het gemuteerde EGFR. Daarnaast kan osimertinib in tegenstelling tot andere EGFR-TKI’s efficiënt de bloed-hersenbarrière passeren en is dan ook geassocieerd met klinisch relevante activiteit tegen hersenmetastasen bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC.3 Bovendien blijkt uit een subgroepanalyse van de FLAURA-studie dat osimertinib ook een significant PFS-voordeel oplevert bij het deel van de NSCLC-patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen.1 Wanneer osimertinib uit de sluis komt, is het gezien de vele voordelen van het middel redelijk dat dit de standaardeerstelijnsbehandeling wordt bij EGFR-gemuteerd NSCLC.
Verder werden in Barcelona de eindresultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 227-studie, waarin de werkzaamheid van nivolumab plus een lage dosis ipilimumab bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gemetastaseerd NSCLC zonder afwijkingen van EGFR of ALK werd onderzocht. Bij patiënten met een PD-L1-expressie >1% werd deze combinatiebehandeling vergeleken met chemotherapie dan wel nivolumabmonotherapie, en bij patiënten met <1% PD-L1-expressie met chemotherapie met of zonder nivolumab. Bij patiënten met een PD-L1-expressie >1% was de mediane OS significant verbeterd na combinatie-immunotherapie vergeleken met chemotherapie (17,1 versus 14,9 maanden).4,5 De combinatiebehandeling in vergelijking met nivolumabmonotherapie liet daarentegen weinig voordeel zien voor de overleving (tweejaarsoverleving: 40% versus 36%). Het is dus de vraag of ipilimumab van toegevoegde waarde is bij patiënten met een PD-L1-expressie van >1%. Bij patiënten met <1% PD-L1-expressie lijkt de toevoeging van ipilimumab aan nivolumab meer voordeel te bieden. Voor deze patiënten beschikken we echter al over een passende behandeling, namelijk chemotherapie gecombineerd met de PD-1-remmer pembrolizumab. Daarnaast is de toevoeging van ipilimumab, ook bij deze lage dosis, geassocieerd met een toename in de toxiciteit.
Samenvattend hebben de resultaten van CheckMate 227 nog niet overtuigd tot een ander behandelalgoritme voor gemetastaseerd NSCLC. De combinatie nivolumab en ipilimumab is misschien nog te overwegen bij patiënten die geen chemotherapie kunnen ondergaan, maar het is de vraag of deze patiëntenpopulatie dan niet ook een contra-indicatie heeft voor ipilimumab. Mijn verwachting is dat we voorlopig in de eerste lijn patiënten zonder EGFR- of ALK-afwijkingen dus blijven behandelen met immunotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie.
Referenties
1. Soria JC, et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.
2. Ramalingam S, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Mok TS, et al. N Engl J Med 2017;376:629-40.
4. Peters S, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
5. Hellmann MD, et al. N Engl J Med 2018;378:2093-104.