De meerderheid van de patiënten met gemetastaseerde triplenegatieve borstkanker heeft detecteerbare hoeveelheden tumor-DNA in het bloed. Uitgebreid genetisch onderzoek met ultra-low pass whole genome sequencing laat nu zien dat bij deze patiënten het percentage circulerend tumor-DNA gecorreleerd is met overleving. Daarnaast bleek het mogelijk om met deze benadering ook afwijkende genregionen te identificeren die positief dan wel negatief correleren met overleving bij gemetastaseerde ziekte.
Hoewel triplenegatieve borstkanker (TNBC) wordt gekenmerkt door relatief weinig somatische mutaties – gemiddeld zeven drivermutaties per patiënt – is er vaak sprake van aanzienlijke verandering van het aantal somatische kopieën (SCNA’s).1 Zo is bekend dat bij veel primaire TNBC’s meer dan 50% van het genoom veranderd is. De SCNA-status bij gemetastaseerde TNBC’s is echter nog grotendeels onduidelijk.
“Recentelijk ontwikkelden wij en anderen een nieuwe moleculaire techniek – ultra-low pass whole genome sequencing (ULP-WGS) – waarmee het mogelijk is om celvrij DNA (cfDNA) uit plasma te sequencen. In combinatie met ichorCNA-software is ULP-WGS uitermate geschikt om SCNA’s van tumoren te bepalen.2 Daarnaast kan met deze benadering ook het percentage cfDNA afkomstig van tumoren bepaald worden. Het primaire doel van de huidige studie was om bij TNBC de associatie te onderzoeken tussen het percentage cfDNA afkomstig van tumorcellen (tumorfractie) en de frequentie van SCNA’s enerzijds en algemene overleving (OS) bij gemetastaseerde ziekte anderzijds”, aldus dr. Daniel Stover (Columbus, Verenigde Staten) tijdens SABCS 2017.
ULP-WGS gevoelig en specifiek
In totaal werden in deze studie 506 cfDNA-monsters van 164 patiënten met gemetastaseerde TNBC geïncludeerd.3 ULP-WGS van 478 monsters afkomstig van 158 patiënten resulteerde in een analyseerbare dataset. Bij 64% van de patiënten was het cfDNA voor ten minste 10% afkomstig van TNBC-cellen. De relevante kenmerken van deze patiënten, waaronder leeftijd, BRCA-status, ziektestadium en (neo-)adjuvante chemotherapie, verschilden niet significant van patiënten met een cfDNA-tumorfractie van <10%. Verder bleek uit validatieanalyses met cfDNA gematcht bioptmateriaal dat ULP-WGS een gevoeligheid had van 86% en een specificiteit van 90%. Een verkennende analyse van de cfDNA-tumorfractie tijdens systemische therapie liet zien dat deze fractie in de tijd varieerde en correleerde met de tumorload.
cfDNA-tumorfractie voorspellend
Na de validatie onderzochten Stover en collega’s met behulp van ULP-WGS de SCNA-frequentie van chemotherapienaïeve primaire TNBC’s (n=433) versus gemetastaseerde, chemoresistente TNBC’s (n=101). Stover: “Opmerkelijk genoeg was de SCNA-frequentie van beide tumorgroepen vergelijkbaar, hoewel deze frequentie bij de gemetastaseerde tumoren minder heterogeen was. Daarnaast identificeerden we verschillende genregionen die bij gemetastaseerde tumoren vaker een SCNA hadden dan bij de primaire TNBC’s. Verdere analyse liet zien dat een aantal van deze veranderde regionen, waaronder 8q24 (MYC-amplicon), 19p13 en 21q22, geassocieerd waren met significant verslechterde OS bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. Daarnaast bleek bij deze patiënten ook de grootte van de cfDNA-tumorfractie gecorreleerd met overleving. Patiënten met een cfDNA-tumorfractie van meer dan 10% hadden een significant verslechterde OS dan patiënten met een kleinere tumorfractie (HR 2,14; 95% BI 1,40-3,28; p=0,0005). Deze correlatie was onafhankelijk van bekende voorspellende kenmerken, zoals BRCA- en hormoonreceptorstatus, en ziektestadium. Deze resultaten rechtvaardigen verder onderzoek naar de prognostische waarde van de cfDNA tumorfractie bij gemetastaseerde ziekte.”
Referenties
1. Nik-Zainal S, et al. Nature 2016;534:47-54.
2. Adalsteinsson VA, et al. Nat Commun 2017;8:1324.
3. Stover DG, et al. SABC 2017: abstract GS3-07.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
