Immunotherapie met checkpointremmers bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) heeft een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. In 2015 toonde de Checkmate 057-studie voor het eerst aan dat behandeling met de PD-1-remmer nivolumab in tweede lijn bij patiënten met NCSLC de algehele overleving significant verlengt.1 Amper vier jaar later presenteert prof. dr. Solange Peters (Lausanne, Zwitserland) tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, de uitkomsten van de CheckMate 227-studie.2 Deze studie laat zien dat een combinatie van twee checkpointremmers, ipilimumab en nivolumab, met succes kan worden ingezet als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met NSCLC.
CheckMate 227 vergelijkt verschillende vormen van eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), waaronder twee vormen van immunotherapie: een behandeling met de PD-1-remmer nivolumab en een combinatie van nivolumab met de CTLA-4-remmer ipilimumab. Hierbij zijn de patiënten gestratificeerd op basis van de PD-L1-expressie in de tumor. Patiënten met een PD-L1-expressie >1% (n=1.189) zijn 1:1:1 gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met (platinumbevattende) chemotherapie, nivolumab (3 mg/kg), of een combinatie van nivolumab (3 mg/kg per twee weken) plus ipilimumab (1 mg/kg per zes weken). Patiënten met een PD-L1-expressie <1% (n=550) zijn 1:1:1 gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met (platinumbevattende) chemotherapie, nivolumab (3 mg/kg) plus chemotherapie, of een combinatie van nivolumab (3 mg/kg per twee weken) plus ipilimumab (1 mg/kg per zes weken). Primaire uitkomstmaten van de studie waren de mediane progressievrije overleving (mPFS) bij de patiënten met een hoge tumor mutational load, en de mediane algehele overleving (mOS) bij alle patiënten met een PD-L1-expressie >1%. De uitkomsten ten aanzien van de eerstgenoemde primaire uitkomstmaat (mPFS) zijn vorig jaar gepubliceerd.3
In Barcelona presenteerde Solange Peters de uitkomsten ten aanzien van de tweede uitkomstmaat, de mOS. Eerstelijnsbehandeling van patiënten met een PD-L1-expressie >1% met nivolumab/ipilimumab (n=396) leidt tot een significant betere mOS dan behandeling met chemotherapie (n=397), liet zij zien: 17,1 versus 14,9 maanden (HR 0,79; p=0,007). Na twee jaar was van de met nivolumab/ipilimumab behandelde patiënten nog 40% in leven tegenover 33% van de met chemotherapie behandelde patiënten. “De mOS bij de patiënten die alleen met nivolumab zijn behandeld bedroeg 15,7 maanden. Dat laat zien dat ipilimumab nog van toegevoegde waarde is bij de behandeling met nivolumab”, vertelde Peters.
Ofschoon dit niet gedefinieerd is als primaire uitkomstmaat van de studie, presenteerde Peters ook de mOS-resultaten van de patiënten met <1% PD-L1-expressie. Deze bedroeg 17,2 maanden bij behandeling met nivolumab/ipilimumab (n=187), tegenover 12,2 maanden bij behandeling met chemotherapie (n=186; HR 0,62). De overleving na twee jaar bedroeg in beide patiëntgroepen respectievelijk 40% en 23%. “De mOS voor patiënten met een PD-L1-expressie <1% is nagenoeg gelijk aan die voor de patiënten met een PD-L1-expressie >1%. Dit laat zien dat PD-L1-expressie geen voorspellende waarde heeft voor de OS van de NSCLC-patiënten bij een eerstelijnsbehandeling met nivolumab/ipilimumab”, concludeerde Peters.
Referenties
1. Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-39.
2. Peters, S et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Hellmann MD, et al. N Engl J Med 2018;378:2093-104.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, werden nieuwe resultaten gepresenteerd van de FLAURA- en CheckMate 227-studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). In de gerandomiseerde fase 3-FLAURA-studie werd osimertinib vergeleken met de eerstegeneratie-EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) gefitinib en erlotinib bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd, EGFR-gemuteerd NSCLC. Uit resultaten van vorig jaar bleek al dat osimertinib vergeleken met gefitinib/erlotinib een aanzienlijk voordeel opleverde voor de mediane progressievrije overleving (PFS): 18,9 versus 10,2 maanden.1 Daarnaast lieten preliminaire resultaten na achttien maanden een algehele overleving (OS) zien van 83% voor osimertinib vergeleken met 71% voor de standaard-EGFR-TKI’s.
De definitieve analyse liet zien dat osimertinib als eerstelijnsbehandeling inderdaad een significant OS-voordeel oplevert. De mediane OS werd bereikt na 38,6 maanden in de osimertinibarm versus 31,8 maanden in de gefitinib-/erlotinibarm.2 Dit was een significante verbetering, ondanks het feit dat ongeveer 30% van de patiënten met ziekteprogressie bij gefitinib of erlotinib een vervolgbehandeling kreeg met osimertinib. Een ander voordeel van osimertinib is dat typische bijwerkingen van eerste- en tweedegeneratie-EGFR-TKI’s nauwelijks optreden. Waarschijnlijk komt dit met name doordat osimertinib met een veel hogere affiniteit en specificiteit bindt aan het gemuteerde EGFR. Daarnaast kan osimertinib in tegenstelling tot andere EGFR-TKI’s efficiënt de bloed-hersenbarrière passeren en is dan ook geassocieerd met klinisch relevante activiteit tegen hersenmetastasen bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC.3 Bovendien blijkt uit een subgroepanalyse van de FLAURA-studie dat osimertinib ook een significant PFS-voordeel oplevert bij het deel van de NSCLC-patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen.1 Wanneer osimertinib uit de sluis komt, is het gezien de vele voordelen van het middel redelijk dat dit de standaardeerstelijnsbehandeling wordt bij EGFR-gemuteerd NSCLC.
Verder werden in Barcelona de eindresultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 227-studie, waarin de werkzaamheid van nivolumab plus een lage dosis ipilimumab bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gemetastaseerd NSCLC zonder afwijkingen van EGFR of ALK werd onderzocht. Bij patiënten met een PD-L1-expressie >1% werd deze combinatiebehandeling vergeleken met chemotherapie dan wel nivolumabmonotherapie, en bij patiënten met <1% PD-L1-expressie met chemotherapie met of zonder nivolumab. Bij patiënten met een PD-L1-expressie >1% was de mediane OS significant verbeterd na combinatie-immunotherapie vergeleken met chemotherapie (17,1 versus 14,9 maanden).4,5 De combinatiebehandeling in vergelijking met nivolumabmonotherapie liet daarentegen weinig voordeel zien voor de overleving (tweejaarsoverleving: 40% versus 36%). Het is dus de vraag of ipilimumab van toegevoegde waarde is bij patiënten met een PD-L1-expressie van >1%. Bij patiënten met <1% PD-L1-expressie lijkt de toevoeging van ipilimumab aan nivolumab meer voordeel te bieden. Voor deze patiënten beschikken we echter al over een passende behandeling, namelijk chemotherapie gecombineerd met de PD-1-remmer pembrolizumab. Daarnaast is de toevoeging van ipilimumab, ook bij deze lage dosis, geassocieerd met een toename in de toxiciteit.
Samenvattend hebben de resultaten van CheckMate 227 nog niet overtuigd tot een ander behandelalgoritme voor gemetastaseerd NSCLC. De combinatie nivolumab en ipilimumab is misschien nog te overwegen bij patiënten die geen chemotherapie kunnen ondergaan, maar het is de vraag of deze patiëntenpopulatie dan niet ook een contra-indicatie heeft voor ipilimumab. Mijn verwachting is dat we voorlopig in de eerste lijn patiënten zonder EGFR- of ALK-afwijkingen dus blijven behandelen met immunotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie.
Referenties
1. Soria JC, et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.
2. Ramalingam S, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Mok TS, et al. N Engl J Med 2017;376:629-40.
4. Peters S, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
5. Hellmann MD, et al. N Engl J Med 2018;378:2093-104.