De resultaten van de ALTA-1L-studie tonen dat bij patiënten met gevorderd, ALK-positief NSCLC behandeling met eerstelijns brigatinib de progressievrije overleving verlengt ten opzichte van behandeling met crizotinib. Brigatinib lijkt een nieuwe optie te worden voor de eerstelijnsbehandeling van deze groep patiënten, aldus onderzoekers tijdens het IASLC 19th World Conference on Lung Cancer in Toronto, Canada.1
Deelnemers aan de fase 3-ALTA-1L-studie waren ALK-positieve patiënten met stadium IIIb/IV NSCLC die niet eerder waren behandeld met een ALK-remmer. Wel mochten patiënten maximaal één behandeling met chemotherapie hebben ontvangen. In totaal namen 275 patiënten deel aan de studie en zij werden na randomisatie behandeld met brigatinib (n=137, 180 mg qd, met een oplaaddosis van een week met 90 mg) of crizotinib (n=138, 250 mg tweemaal daags). De primaire uitkomstmaat van de studie was de onafhankelijk vastgestelde progressievrije overleving. Dr. Ross Camidge (University of Colorado Cancer Center, Aurora, Verenigde Staten) presenteerde de eerste interimanalyse van de studie. Hij vertelde dat de studie opgezet was om een verbetering van de progressievrije overleving van zes maanden aan te tonen (HR 0,625), waarbij werd uitgegaan van tien maanden progressievrije overleving bij behandeling met crizotinib. Wanneer patiënten progressie vertoonden tijdens behandeling met crizotinib was cross-over naar de brigatinibarm toegestaan.
De interimanalyse vond plaats nadat 99 gevallen van progressie waren gerapporteerd. De mediane follow-up was op dat moment elf maanden in de brigatinibarm en 9,3 maanden in de crizotinibarm. Camidge toonde dat de studie een positief resultaat had wat betreft de primaire uitkomstmaat. “De mediane progressievrije overleving was nog niet bereikt in de brigatinibarm en was 9,2 maanden in de crizotinibarm. Na één jaar was sprake van een progressievrije overleving bij 67% in de brigatinibarm ten opzichte van 43% in de crizotinibarm. De hazard ratio (HR) voor progressie of overlijden was 0,49 (95% BI 0,33-0,74; p=0,0007) en daarmee duidelijk significant verschillend.”
Hersenmetastasen
De Amerikaanse onderzoeker liet daarbij zien dat brigatinib zowel bij patiënten die wel en niet eerder met chemotherapie waren behandeld gepaard ging met een goede effectiviteit. In deze groepen waren de HR’s respectievelijk 0,35 en 0,55. Ook in andere subgroepen werd een consistent voordeel gezien van behandeling met brigatinib. Daarbij suggereerde de subgroepanalyse dat brigatinib superieur was aan crizotinib bij patiënten met hersenmetastasen bij aanvang van de studie. Camidge: “Bij patiënten met hersenmetastasen was de HR voor progressie of overlijden 0,20 ten opzichte van 0,72 bij patiënten zonder hersenmetastasen. Het aantal gevallen van progressie bij patiënten met hersenmetastasen was meer dan de helft hoger bij behandeling met crizotinib (59% versus 20%).”
Het totale responspercentage bij behandeling met brigatinib was met 71% versus 60% wel numeriek hoger, maar niet significant verschillend (odds ratio(OR) 1,59; p=0,0678). Wel een significant verschil was er wat betreft de intracraniële respons bij patiënten met meetbare hersenmetastasen, met 78% versus 29% (OR 10,42; p=0,0028) en bij alle patiënten met hersenmetastasen (67% versus 17%; OR 13,00; p<0,0001). De intracraniële progressievrije overleving was nog niet bereikt in de brigatinibarm en was 5,6 maanden in de crizotinibarm (HR 0,27; p<0,0001).
Camidge concludeerde dat brigatinib goed verdragen werd - behandeling ging vooral gepaard met afwijkende bloedwaarden - en een beloftevolle nieuwe optie lijkt voor de eerstelijnsbehandeling van ALK-positief NSCLC.
Referentie
1. Camidge R, et al. WCLC 2018, abstr PL02.03.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Harry Groen, longarts, UMC Groningen
De gerandomiseerde fase 3-ALTA-1L-studie vergeleek de uitkomst van brigatinib versus crizotinib bij 275 patiënten met gevorderd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die niet eerder met een ALK-remmer waren behandeld. De huidige resultaten zijn afkomstig van een eerste interimanalyse, nadat 50% van de verwachte 198 patiënten progressieve ziekte had of was overleden. Hoewel de resultaten dus vrij vroeg publiek worden gemaakt, zijn ze zeker veelbelovend. De onafhankelijk beoordeelde progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat van deze studie, was significant hoger na behandeling met brigatinib dan na crizotinib: 67% versus 43% na één jaar (HR 0,49; 95% BI 0,33-0,74; p<0,001).1,2 Mogelijk is dit aanzienlijke verschil te verklaren door het feit dat brigatinib veel beter de bloed-hersenbarrière passeert en daardoor beter de ontwikkeling van hersenmetastasen tegengaat. Deze gedachte wordt ondersteund door de bevinding dat het intracraniële responspercentage bij patiënten met hersenmetastasen 78% was in de brigatinibarm en 29% in de crizotinibarm. Verder wordt brigatinib over het algemeen goed verdragen.
Voor de behandeling bij patiënten met gevorderd, ALK-positief NSCLC beschikken we nu over ALK-remmers die slecht de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en een groep die dat wel kan en bovendien effectiever en minder toxisch is, zoals alectinib, lorlatinib en brigatinib. De laatste tijd is er een trend te zien dat deze tweede groep middelen van de latere naar de eerste lijn opschuift. De vraag is nu hoe al deze ALK-remmers het beste gepositioneerd kunnen worden. Mijns inziens is dit voor een groot deel afhankelijk van de driver-mutaties. Het mutatieprofiel van de (refractaire) tumoren kan ALK-afhankelijk zijn, zoals bijvoorbeeld bij de aanwezigheid van ALK-gatekeepermutaties, maar ook ALK-onafhankelijk. De werkzaamheid van de diverse remmers verschilt per ALK-mutatie. Zo zijn lorlatinib en brigatinib bijvoorbeeld zeer geschikt voor de behandeling van tumoren met deL1196M-, V1180L- of I1171T/N/S-mutatie. Daarnaast spelen ook de diepte van de respons en het mutatieprofiel dat door de verschillende ALK-remmers wordt geïnduceerd een belangrijke rol. Een optimale sequentie van ALK-remmers is dan ook van belang.
Mijn verwachting is dat alectinib in de eerste lijn voorlopig de behandeling van voorkeur zal zijn, aangezien deze ALK-remmer zowel de PFS als de algehele overleving verbeterde vergeleken met crizotinib. Aan de andere kant zijn de huidige, immature resultaten van de ALTA-1L-studie indrukwekkend te noemen. Voor een beter inzicht in de werkzaamheid en toxiciteit van brigatinib zullen we echter de definitieve resultaten van de studie moeten afwachten. Sowieso is het erg prettig dat we voor deze patiëntengroep verschillende middelen tot onze beschikking hebben en bij bijwerkingen een ander middel kunnen kiezen.
Referenties
1.Camidge R, et al. WCLC 2018 ; abstr PL02.03.
2. Camidge DR, et al. N Engl J Med 2018 Sep 25 [Epub ahead of print].
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
