Bij patiënten met een operabel coloncarcinoom resulteert het geven van een deel van de adjuvante chemotherapie voorafgaand aan de operatie niet in meer perioperatieve morbiditeit, maar wel in aanzienlijke downstaging en halvering van het aantal incomplete resecties. Dat blijkt uit de internationale FOxTROT-studie, waarvan dr. Matthew Seymour (Leeds, Verenigd Koninkrijk) de resultaten presenteerde tijdens ASCO 2019 in Chicago, Verenigde Staten.1
De effectiviteit van postoperatieve chemotherapie bij operabel coloncarcinoom is sinds de introductie van oxaliplatine in 2004 nauwelijks verbeterd. “Neoadjuvante chemotherapie zou bij een respons het risico op incomplete resecties kunnen verlagen. Daarnaast worden micrometastasen eerder behandeld, en geeft het de mogelijkheid om de respons te bepalen en de behandeling te personaliseren”, gaf Matthew Seymour als rationale voor de studie.
In de FOxTROT-studie includeerden Britse, Deense en Zweedse onderzoekers 1.052 patiënten met operabel coloncarcinoom met een voorspeld stadium T3-4, zonder metastasen (op basis van een CT-scan). Na 2:1 randomisatie ontving twee derde van de patiënten zes weken neoadjuvant 5-fluorouracil/oxaliplatine (FOLFOX), gevolgd door een operatie en achttien weken adjuvant FOLFOX (NAC-arm). De controlegroep onderging eerst een operatie gevolgd door 24 weken adjuvant FOLFOX. In een substudie was randomisatie tussen wel of geen panitumumab in de neoadjuvante fase optioneel voor patiënten met wildtype KRAS. De studie stond toe om de totale chemotherapieduur te verkorten tot twaalf weken (6% van de patiënten), en om te kiezen voor capecitabine/oxaliplatine (CAPOX) in plaats van FOLFOX (respectievelijk 28% en 72% van de patiënten). De primaire uitkomstmaat was de effectiviteit na twee jaar, op basis van het aantal patiënten met een recidief of persisterende ziekte. De resultaten van de panitumumabsubstudie zullen later dit jaar gerapporteerd worden. De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar, en 75% had stadium T4 of gevorderd T3.
Downstaging
Het aantal perioperatieve complicaties was niet hoger met NAC. De onderzoekers zagen zelfs een reductie van belangrijke chirurgische complicaties ten opzichte van de controlegroep.
Na twee jaar vertoonden minder patiënten een recidief in de NAC-arm dan in de controlegroep (13,6% versus 17,2%), al was dit verschil niet statistisch significant (HR 0,75; p=0,08). Het percentage incomplete resecties was significant lager in de NAC-arm (4,8% versus 11,1% in de controlegroep; p=0,01). De onderzoekers zagen ook een aanzienlijke downstaging in de NAC-arm. Het aantal patiënten met stadium T4 was beduidend lager (20,5% versus 29,8%), 4,1% had zelfs stadium T0. Ook de nodale stadiëring nam af (pN2: 15,2% versus 25,9% in de controlegroep). In de NAC-arm vertoonde 33,9% van de patiënten geen regressie bij chirurgie, ten opzichte van 78,8% in de controlegroep.
Het toevoegen van panitumumab aan de NAC-arm had geen effect op de mate van regressie. Een verkennende analyse liet zien dat patiënten die deficiënt zijn in mismatch repair (dMMR) minder vaak regressie vertonen na neoadjuvante chemotherapie.
“De FOxTROT-studie bereikte geen significantie voor de primaire uitkomstmaat”, aldus Seymour. “Maar op basis van de resultaten kan dit wel beschouwd worden als een nieuwe therapeutische optie voor lokaal gevorderd, operabel coloncarcinoom.”
Referentie
1. Seymour MT, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 3504.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Twee jaar geleden leerden we van de IDEA-studie, uit een grote gecombineerde analyse van zes losse studies, dat we voor de totale groep patiënten met stadium III-coloncarcinoom kunnen volstaan met drie maanden adjuvante chemotherapie in plaats van zes maanden. Dit jaar waren er vier studies waarin patiënten met hoog-risico stadium II-coloncarcinoom zijn behandeld met zes of drie maanden adjuvante behandeling. Het is goed om te realiseren dat dit een iets scherper gestelde studie was, waarbij de vooraf gekozen hazard ratio hoger lag (1,2) dan bij de analyse die twee jaar geleden werd gepresenteerd (1,12), met name ingegeven door een kleiner aantal patiënten.
Voor de totale groep patiënten werd non-inferioriteit net niet aangetoond.1,2 Kijk je echter naar de klinische relevantie, dan is de conclusie dat je ook voor deze groep kunt volstaan met drie maanden behandeling. Opvallend was dat de verschillen met FOLFOX groter waren dan met CAPOX, net als eerder gezien bij stadium III. Waar die verschillen vandaan komen, is niet duidelijk. De conclusie is dat je kunt volstaan met drie maanden behandeling als je adjuvant CAPOX wilt geven aan een patiënt met hoog-risico stadium II-coloncarcinoom. Kies je voor FOLFOX, dan is het advies om wel zes maanden te behandelen, omdat daarbij de verschillen significant groter waren. In Nederland geven we met name CAPOX. In de dagelijkse praktijk verandert er dus in feite niets, en kunnen we zowel voor stadium II als stadium III prima volstaan met drie maanden behandeling. Om te kunnen differentiëren welke patiënten mogelijk wel baat hebben bij een agressievere behandeling wordt verder onderzoek gedaan.
De FOxTROT-studie liet zien dat neoadjuvante behandeling leidde tot een goede respons in de tumor, en dat patiënten in deze behandelarm minder complicaties hadden bij de chirurgische ingreep.3 De tweejaars recidiefvrije overleving was beter, met een hazard ratio van 0,75 waar vooraf ook op was gepowered, al werd significantie net niet gehaald. De definitieve resultaten met betrekking tot overleving volgen nog na een langere follow-up. Dit betekent echter niet dat we in Nederland nu alle patiënten neoadjuvant moeten gaan behandelen. De stadiëring op basis van CT-scans is zeer lastig, wat betekent dat in deze studie waarschijnlijk ook een aantal patiënten zitten die overbehandeld zijn. Dat blijkt ook uit de andere arm: 16% kreeg geen adjuvante chemotherapie omdat de tumor postoperatief als laag risico werd beschouwd.
De behandelingsinsteek, zoals we dat al bij slokdarm- en mammacarcinoom doen, is echter wel veilig en leidt niet tot een slechtere uitkomst, mogelijk zelfs een betere. Interessant is of de respons ook daadwerkelijk kan voorspellen welke patiënt een recidief gaat krijgen. Die data zijn nu nog niet beschikbaar, maar deze studie zal naar verwachting nog veel meer informatie op gaan leveren, met name over de verschillende subgroepen. De studie liet al zien dat patiënten met microsatellietinstabiliteit (MSI) geen respons vertoonden op de chemotherapie, behalve een enkeling met een complete respons. MSI-patiënten lijken echt een aparte groep te vormen, dat moeten we meenemen in toekomstige studies.
Referenties
1. Souglakos I, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 3500.
2. Souglakos J, et al. Ann Oncol 2019 Jun 22. doi: 10.1093/annonc/mdz193. [Epub ahead of print].
3. Seymour MT, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 3504.