Combinatie van de PI3K-remmer taselisib met fulvestrant verbeterde de progressievrije overleving met twee maanden bij patiënten met ER-positieve, PIK3CA-gemuteerde, lokaal uitgebreide of gemetastaseerde borstkanker. Dat bleek uit de SANDPIPER-studie, waarvan prof. dr. José Baselga (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Verenigde Staten) zaterdag de eerste resultaten presenteerde tijdens de persconferentie op de 2018 ASCO Annual Meeting. De studie toont aan dat een remmer gericht op de PIK3CA-mutatie bij borstkanker effectief kan zijn, en vormt de aanzet voor verder onderzoek naar specifiekere remmers.
De PI3K-signaaltransductieroute is betrokken bij de tumorgroei, proliferatie en overleving van tumorcellen. Mutaties in deze route komen vaak voor bij hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker, en vormen een potentieel doelwit voor therapie. Taselisib is een PI3K-remmer met hoge affiniteit en specificiteit voor de mutatie PIK3CA,die antitumoractiviteit vertoonde in verschillende preklinische en klinische studies. “De SANDPIPER-studie is de eerste placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie die de veiligheid en effectiviteit evalueert van de toevoeging van taselisib aan fulvestrant bij patiënten met gevorderde borstkanker”, aldus Baselga.1
De onderzoekers includeerden 480 patiënten met PI3KCA-gemuteerde, ER-positieve, HER2-negatieve lokaal uitgebreide of gemetastaseerde borstkanker (mBC) die progressie vertoonden tijdens of na behandeling met een aromataseremmer. De patiënten waren niet eerder behandeld met een PI3K- of mTOR-remmer, of met fulvestrant. De onderzoekers includeerden ook een exploratieve populatie van 120 patiënten zonder PIK3CA-mutatie. Na 2:1 randomisatie ontvingen de patiënten een combinatie van taselisib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant.
De SANDPIPER-studie liet een bescheiden, maar significante verbetering van de progressievrije overleving zien met taselisib ten opzichte van placebo (7,4 versus 5,4 maanden; HR 0,70; p=0,0037), waarmee de studie de primaire uitkomstmaat bereikte. Ook het totale responspercentage (ORR) en responsduur verbeterden met de combinatie. De algehele overlevingsdata zijn nog immatuur. Ook patiënten zonder PIK3CA-mutatie profiteerden van de combinatie, zij het in minder mate.
Toevoeging van taselisib aan fulvestrant resulteerde in een duidelijke toename van de toxiciteit. Patiënten die de combinatie kregen vertoonden vaker bijwerkingen van graad 3 of hoger (49,5% versus 16,4%), met name diarree en hyperglycemie kwamen vaker voor. De bijwerkingen leidden vaker tot stoppen met de behandeling in de taselisibarm (16,8% versus 2,3% in de placeboarm).
“De resultaten zijn positief maar bescheiden. Wat betreft de tolerabiliteit is dit een uitdagende combinatie. Maar deze studie is een proof-of-principledat dit een bona fide doelwit is”, concludeerde Baselga. Taselisib remt naast de α-isoform ook de γ- en δ-isoformen van PI3K. Hij hoopt dat specifiekere PI3K-remmers die in ontwikkeling zijn minder toxiciteit zullen geven, zodat er minder studie-uitval is en daardoor mogelijk ook meer effect bereikt kan worden.
Referentie
1. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr LBA1006.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
