Infusie van chimere antigeenreceptorgemodificeerde T-cellen heeft goede resultaten laten zien bij een verscheidenheid aan maligniteiten. Uit de resultaten van een fase 1-dosisescalatiestudie blijkt nu dat infusie van BCMA-specifieke chimere antigeenreceptor T-cellen bij uitvoerig behandelde multipel myeloompatiënten geassocieerd is met veelbelovende responsen en hanteerbaar toxiciteit.
Klinische studies hebben veelbelovende resultaten laten zien bij de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten met chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen. De resultaten van die studies suggereerden dat een aanvaardbaar baten-risicoprofiel van CAR T-celtherapie afhangt van verschillende factoren, waaronder de specificiteit van het antigeen en de on- en off-targetactiviteit van de CAR T-cellen. Om de toxiciteit en werkzaamheid van CAR T-cellen bij recidiverend en/of refractair multipel myeloom (RRMM) te onderzoeken, werden T-cellen ontwikkeld getransduceerd met een tweede generatie, lentiviraal CAR-construct (bb2121) gericht tegen het B-cel maturatieantigeen (BCMA-CAR). BCMA is een lid van de TNF-superfamilie en komt specifiek tot expressie komt op multipelmyeloomcellen, plasmacellen en enkele B-celsubsets. Uit een dosisescalatiestudie van Ali en collega’s bij twaalf patiënten met BCMA-positief MM bleek dat T-cellen getransduceerd met een retrovirale BCMA-CAR-vector, met name in de hoogste dosis van 9×106/kg, veelbelovende anti-MM-activiteit vertoonden.1 Wel was infusie van deze hoogste dosis BCMA-CAR T-cellen bij de twee patiënten met een hoge ziektelast geassocieerd met de ontwikkeling van het cytokines-release syndrome (CRS).
Goede respons op BCMA-CAR T-cellen
De fase 1-CRB-401-dosisescalatiestudie onderzocht recentelijk bij 21 RRMM-patiënten de uitkomst van vier doses bb2121-getransduceerde T-cellen: 50, 150, 450 en 800 x 106 BCMA-CAR T-cellen. Vóór de CAR T-celinfusie werden de patiënten drie dagen behandeld met chemotherapie op basis van fludarabine en cyclofosfamide.
“De patiënten hadden een mediane leeftijd van 58 jaar, 62% was man en 43% had RRMM met een hoog-risico cytogenetisch profiel.2 Ze waren eerder met mediaan zeven therapieën behandeld, waaronder autologe stamceltransplantatie, bortezomib en lenalidomide (elk bij alle patiënten)“, aldus dr. James Kochenderfer (Bethesda, Verenigde Staten) tijdens een persconferentie van ASH 2017.
Na een mediane follow-up van 35 weken bleek uit een analyse van de toxiciteit dat de BCMA-CAR T-cellen over het algemeen goed verdragen werden. Kochenderfer: “De frequentste behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad drie of hoger waren neutropenie (86%), anemie (57%), trombocytopenie (43%) en CRS (10%). Hiervan waren de cytopenieën vooral gerelateerd aan de lymfodepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Bij veertien patiënten werd een ernstige bijwerking geconstateerd. Er was geen sprake van dosislimiterende toxiciteit.”
In de cohorten behandeld met 150, 450 en 800, maar niet 50 x 106 BCMA-CAR T-cellen, hadden veel patiënten een aanhoudende complete of (zeer goede) partiële respons (CR en (VG)PR). In deze cohorten was het algemene responspercentage 100% op 4 mei 2017 en 94% op 2 oktober 2017. Op deze meetpunten was het percentage CR’s, VGPR’s en PR’s respectievelijk 27% en 56%, 47% en 33%, en 27% en 6%. De mediane responsduur en PFS werden niet bereikt.
Referenties
1. Ali SA, et al. Blood 2016;128:1688-700.
2. Berdeja JG, et al. ASH 2017: abstract 740.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
