Eerstelijnsimmunotherapie in de vorm van atezolizumab verlengt de overleving van patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom, laat de IMvigor130-studie zien. Tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, presenteerde dr. Enrique Grande (Madrid, Spanje) uitkomsten van deze studie.1
Al sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw vormt chemotherapie met cisplatine/carboplatine (later aangevuld met gemcitabine) de standaardeerstelijnsbehandeling voor patiënten met uitgezaaid urotheelcelcarcinoom. Sinds enkele jaren is ook het gebruik van diverse checkpointremmers (in Europa: pembrolizumab en atezolizumab) geïndiceerd als eerstelijnstherapie bij gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom. Nivolumab is goedgekeurd als tweedelijnsbehandeling. Deze goedkeuring is verkregen op basis van de uitkomsten van niet-gerandomiseerde fase 2-studies.2,3,4
De IMvigor130-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie naar de effectiviteit en veiligheid van een eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom met atezolizumab. De studie omvatte - na een amendement - drie armen. In arm A zijn 451 patiënten behandeld met atezolizumab (1.200 mg, eenmaal per 3 weken) plus standaardchemotherapie (gemcitabine plus cisplatine/carboplatine). In arm B zijn 360 patiënten behandeld met alleen atezolizumab en in arm C 400 patiënten met standaardchemotherapie.
In Barcelona presenteerde Enrique Grande de uitkomsten van de studie wat betreft de vergelijking tussen arm A en arm C. De primaire uitkomstmaten van de studie zijn de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS). Door het toevoegen van atezolizumab aan de standaardchemotherapie nam de mediane PFS toe van 6,3 maanden naar 8,2 maanden (HR 0,82; p=0,007). De interimanalyse ten aanzien van de OS laat eveneens een statistisch significant voordeel zien van het toevoegen van atezolizumab aan de chemotherapie: de mediane OS in arm A bedraagt 16,0 maanden tegenover 13,4 maanden in arm C (HR 0,83; p=0,027).
Grande: “Op basis van commentaar van de veiligheidscommissie van de studie werden vanaf een bepaald moment alleen nog patiënten geïncludeerd bij wie in de primaire tumor sprake was van voldoende PD-L1-expressie, gedefinieerd als een CPS ≥10. Naar aanleiding daarvan hebben we de resultaten ten aanzien van de OS nu ook opgesplitst voor patiënten met een CPS ≥10 en patiënten met een CPS <10.” Alleen in die eerste groep (n=193) leidt het toevoegen van atezolizumab aan de chemotherapie tot een toename van de mediane OS: 17,8 maanden versus nog niet bereikt (HR 0,68). Grande: “Als gevolg van het relatief kleine aantal patiënten is dit verschil niet statistisch significant.”
De combinatie van atezolizumab plus chemotherapie werd door de patiënten goed verdragen. Grande stelde dat op basis van de gepresenteerde uitkomsten van de IMvigor130-studie de combinatie atezolizumab plus chemotherapie gezien kan worden als een nieuwe eerstelijnsbehandeloptie voor patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom.
Referenties
1. Grande E, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. Sharma P, et al. Lancet Oncol 2017;18:312-22.
3. Balar AV, et al. Lancet Oncol 2017;18:1483-92.
4. Balar AV, et al. Lancet 2017;389:67-76.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Winald Gerritsen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
Tijdens het ESMO 2019 congres was er belangrijk nieuws over de behandeling van urogenitale tumoren. Vooral de resultaten van de PROfound- en CARD-studie hebben hoogstwaarschijnlijk implicaties voor de huidige standaardtherapie bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).
De gerandomiseerde fase 3-PROfound-studie vergeleek de werkzaamheid van de PARP-remmer olaparib versus abirateron of enzalutamide bij eerder behandelde mCRPC-patiënten met mutaties in BRCA1/2 en ATM (cohort A) en met mutaties in andere genen betrokken bij DNA-reparatie via homologe recombinatie (cohort B). Uit de resultaten bleek dat olaparib vergeleken met abirateron of enzalutamide geassocieerd was met een significant verbeterde mediane radiologische progressievrije overleving (rPFS): 7,39 versus 3,55 maanden in cohort A.1 Uit een subgroepanalyse bleek dat patiënten met BRCA2-mutaties vooral profiteerden van olaparib, meer dan patiënten met een mutatie in het ATM-gen. Daarnaast liet de interimanalyse van de algehele overleving (OS) zien dat er in cohort A volgens de statistische opzet van de studie geen significant verschil was tussen beide studiearmen, maar wel indien cohorten A en B werden gecombineerd (HR 0,67; 95% BI 0,49-0,93; p=0,0063). Dit verschil in OS bestond ondanks de cross-over van patiënten van abirateron/enzalutamide naar olaparib. Bovendien was er een klinisch relevant verschil in het totale responspercentage (ORR) tussen beide groepen: 33,3% na behandeling met olaparib versus 2,3% na abirateron/enzalutamide. Olaparib werd over het algemeen goed verdragen met anemie als meest voorkomende bijwerking (46,5% versus 15,4% na abirateron/enzalutamide in cohort A plus B). Ook werden er relatief meer longembolieën geconstateerd na olaparib (4,3% versus 0,8%).
Mijn verwachting is dat olaparib in ieder geval geregistreerd gaat worden voor BRCA2-gemuteerd mCRPC. Dit zou ook betekenen dat we patiënten moeten gaan testen op mutaties en dat er nieuwe gestandaardiseerde richtlijnen moeten komen voor de DNA-diagnostiek van CRPC-patiënten. Bovendien moet er worden uitgezocht wat de beste volgorde van behandeling is. Carboplatine en cisplatine zijn namelijk ook effectief bij deze groep patiënten, en carboplatine is goedkoper dan olaparib. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of olaparib ook effectief is als eerstelijnsbehandeling.
Een andere belangrijke studie bij mCRCP-patiënten was de gerandomiseerde fase 3-CARD-studie. Hierin werd de werkzaamheid onderzocht van cabazitaxel, prednison en granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) versus enzalutamide of abirateron plus prednison bij patiënten met ziekteprogressie binnen twaalf maanden na eerdere behandeling met abirateron/enzalutamide en docetaxel. De resultaten lieten significant betere uitkomsten zien na behandeling met cabazitaxel in vergelijking met abirateron/enzalutamide: mediane rPFS was 8,0 versus 3,7 maanden, mediane OS was 13,6 versus 11,0 maanden en ORR was 36,5% versus 11,5%.2,3 Alhoewel er meer neutropenie werd geconstateerd in de cabazitaxelarm (3,2%) kwam deze bijwerking over het algemeen weinig voor, waarschijnlijk doordat G-CSF was toegevoegd aan cabazitaxel. Andere bijwerkingen kwamen ongeveer even vaak voor tussen beide groepen. Een kanttekening bij de CARD-studie is dat het om een selectie van relatief fitte patiënten ging, namelijk patiënten die in derde lijn nog fit genoeg zijn voor cabazitaxel. In de dagelijkse praktijk wordt chemotherapie, vanwege de toxiciteit, maar bij 11% van de patiënten voorgeschreven. Bij patiënten die fit genoeg zijn om chemotherapie te ondergaan, is de nieuwe standaard dat cabazitaxel als derdelijnsbehandeling wordt gegeven na abirateron/enzalutamide (PFS <1 jaar) en docetaxel. Het is mooi dat deze fase 3-studie nu bewijst dat het beleid van de meeste Nederlandse centra juist is en dat meer aandacht komt voor derdelijnsbehandeling met cabazitaxel.
Ook werden uitkomsten gepresenteerd van de fase 3-IMvigor130-studie naar de effectiviteit van eerstelijnsbehandeling met atezolizumab plus chemotherapie (cisplatine/carboplatine aangevuld met gemcitabine) versus placebo plus chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom. Opvallend was dat cisplatine werd gegeven bij 10% van de patiënten die hiervoor eigenlijk niet in aanmerking kwamen. De toevoeging van atezolizumab aan chemotherapie was geassocieerd met een significant betere mediane PFS van 8,2 maanden versus 6,3 maanden voor chemotherapie alleen.4 Verder bleek uit de interimanalyse dat de mediane OS voor de combinatiebehandeling 16 maanden bedroeg vergeleken met 13,4 maanden voor chemotherapie alleen. De toevoeging van atezolizumab was geassocieerd met een groter PFS- en OS-voordeel bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie, en in combinatie met cisplatine vergeleken met carboplatine. Daarnaast werd de combinatie atezolizumab en chemotherapie goed verdragen. Alhoewel de resultaten van combinatietherapie veelbelovend zijn bij urotheelcelcarcinoom, zijn deze op dit moment waarschijnlijk nog te immatuur om te leiden tot een verandering van de dagelijkse praktijk. De verwachting is echter dat we, net als bij longkanker, in de toekomst ook bij blaaskanker overgaan op triple-therapieën.
Referenties
1. Hussain M, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. De Wit R, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. De Wit R, et al. N Engl J Med 2019 Sep 30 [Epub ahead of print].
4. Grande E, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.