Hoewel gilteritinib de prognose heeft verbeterd bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML), ontwikkelen veel patiënten na verloop van tijd progressieve ziekte. Nu blijkt uit moleculair onderzoek dat een aanzienlijk deel van de patiënten met progressieve ziekte tijdens behandeling met gilteritinib mutaties heeft verworven in de Ras/MAPK-signaaltransductieroute, zo liet Catherine Smith, MD (San Francisco, Verenigde Staten) zien tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.1 Dit suggereert dat reactivering van de Ras/MAPK-signalering een belangrijk resistentiemechanisme is bij patiënten die behandeld worden met gilteritinib.
Gilteritinib is een type 1 FLT3-remmer geregistreerd voor de behandeling van gerecidiveerde of refractaire acute myeloïde leukemie (R/R AML) met mutaties in FLT3. Uit resultaten van de fase 3-ADMIRAL-studie bleek dat gilteritinib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant hoger percentage complete remissies (CR) en een verbeterde algehele overleving bij patiënten met FLT3-gemuteerde R/R AML.2 Ondanks deze aanzienlijke werkzaamheid wordt de ziekte na verloop van tijd resistent tegen dit middel.
Verschillende secundaire mutaties in FLT3 kunnen resistentie veroorzaken tegen FLT3-remmers van type 1 en/of 2. Daarnaast zijn mutaties in de Ras/MAPK-signaaltransductieroute geassocieerd met resistentie tegen gilteritinib bij patiënten met FLT3-gemuteerde R/R AML.3 De huidige evaluatie onderzocht de incidentie van verworven resistentiemutaties bij patiënten met progressieve ziekte tijdens behandeling met gilteritinib in de ADMIRAL-studie.
In de ADMIRAL-studie ontwikkelden 75 van 247 patiënten een recidief tijdens behandeling met gilteritinib. Moleculaire analyse kon worden uitgevoerd bij veertig patiënten van wie bloed of beenmerg beschikbaar was van vóór aanvang met gilteritinib en na recidief. Uit de moleculaire analyse bleek een enkele FLT3-ITD-mutatie aanwezig bij 82% van de R/R AML-patiënten met een recidief in de ADMIRAL-studie, en een enkele FLT3-TKD-mutatie bij 10% van de patiënten. Naast een FLT3-mutatie hadden 18 patiënten in de gilteritinibarm een baselinemutatie in genen betrokken bij de Ras/MAPK-signaaltransductieroute. Daarnaast bleek dat 27 (67,5%) patiënten met een recidief tijdens gilteritinib één of meerdere nieuwe mutatie hadden verworven in genen van de Ras/MAPK-signaaltransductieroute, te weten NRAS (n=11), KRAS (n=7), PTPN11 (n=8), BRAF (n=1) en CBL (n=1), dan wel in FLT3 (n=6), WT-1 (n=3), IDH1 (n=1) en GATA2 (n=1).
De samengestelde CR werd bereikt bij 39% van de patiënten met baselinemutaties in Ras/MAPK en de aanwezigheid van deze mutaties was niet geassocieerd met de initiële respons op gilteritinib. Patiënten met baselinemutaties in Ras/MAPK hadden in totaal echter minder mutaties per patiënt na het recidief dan patiënten zonder deze baselinemutaties. Terwijl er één of twee baselinemutaties werden gevonden bij respectievelijk 83% en 17% van de patiënten, had 22% van de patiënten drie of meer mutaties na het recidief. FLT3-F691L-gatekeepermutaties kwamen niet voor in combinatie met mutaties in Ras/MAPK-genen.
Referenties
1. Smith CC, et al. ASH 2019; abstr 14.
2. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
3. McMahon CM, et al. Cancer Discov 2019;9:1050-63.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
