De gerandomiseerde fase 3-CANDOR-studie onderzoekt bij patiënten met recidief en/of refractair multipel myeloom de meerwaarde van de toevoeging van daratumumab aan de geregistreerde combinatiebehandeling met carfilzomib en dexamethason. De eerste resultaten laten nu zien dat deze toevoeging geassocieerd is met diepere responsen en een verbeterde progressievrije overleving, onder andere bij patiënten die eerder met lenalidomide behandeld werden. Daarnaast heeft de triple-combinatie een draaglijk toxiciteitsprofiel. Dr. Saad Usmani (Charlotte, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten, deze bevindingen.1
De combinatie van de proteasoomremmer carfilzomib en dexamethason (Kd) is geregistreerd als therapie voor eerder behandeld multipel myeloom (MM). Om de werkzaamheid van deze combinatiebehandeling te vergroten onderzocht een fase 1-studie bij patiënten met recidief en/of refractair MM (RRMM) de uitkomst van carfilzomib, dexamethason én het CD38-specifieke antilichaam daratumumab (KdD). Uit de studieresultaten bleek dat deze triple-combinatie geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van 84%, een progressievrije overleving (PFS) na één jaar van 74% en een hanteerbaar toxiciteitsprofiel.2 Vervolgens onderzocht de gerandomiseerde fase 3-CANDOR-studie de uitkomst van KdD versus Kd bij RRMM-patiënten. PFS was de primaire uitkomstmaat. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de ORR, het percentage patiënten met een minimale restziekte (MRD)-negatieve complete respons (CR) na één jaar, en de toxiciteit.
Verbeterde en diepe respons
De resultaten van de primaire analyse laten zien dat KdD (n=312) vergeleken met Kd (n=154) geassocieerd was met een significant verbeterde PFS.1 Na een mediane follow-up van zeventien maanden werd de mediane PFS niet gehaald in de KdD-arm en was deze 15,8 maanden in de Kd-arm, wat zich vertaalde in 37% minder overlijdens of patiënten met ziekteprogressie in de KdD-arm (HR 0,63; 95% BI 0,46-0,85; p=0,0014). Bij de 42,3% van de patiënten die eerder met lenalidomide behandeld waren werd de mediane PFS niet bereikt in de KdD-arm en was deze 12,1 maanden in de Kd-arm (HR 0,52). Bij lenalidomiderefractaire patiënten (33%) werd deze eveneens niet bereikt in de KdD-arm versus 11,1 maanden in de Kd-arm (HR 0,45). Het PFS-voordeel werd dus ook bereikt in deze twee klinisch relevante subgroepen. Daarnaast bleek de toevoeging van daratumumab ook de ORR te verbeteren. Deze was 84,3% in de KdD-arm versus 74,7% in de Kd-arm (p=0,0040). Verder was KdD versus Kd geassocieerd met een verbeterde CR (28,5% versus 10,4%) en MRD-negatieve CR na twaalf maanden (12,5% versus 1,3%). Van de patiënten die behandeld waren met KdD kreeg 82,1% bijwerkingen van graad 3 of hoger versus 73,9% van de patiënten behandeld met Kd. Het percentage patiënten waarbij de behandeling werd onderbroken was echter vergelijkbaar in beide studiearmen: 22,4% in de KdD-arm en 24,8% in de Kd-arm. Bovendien was het percentage patiënten met hartfalen van graad 3 of hoger beduidend lager in de KdD-arm (3,9%) dan in de Kd-arm (8,5%). Momenteel wordt onderzocht wat hieraan ten grondslag ligt.
“Op grond van deze resultaten kan KdD gezien worden als een nieuwe, werkzame, immuunmodulatorvrije en hanteerbare behandeloptie voor RRMM”, aldus Saad Usmani.
Referenties
1. Usmani SZ, et al. ASH 2019; abstr LBA-61.
2. Chari A, et al. Blood 2019;134:421-31.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Sonja Zweegman over de highlights van de ASH.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
Patiënten met primaire plasmacelleukemie hebben een heel slechte prognose, en overlijden vaak al in de eerste maanden. Dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC, locatie VUmc) coördineerde de EMN12/ HOVON 129-studie die het gebruik evalueerde van carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd), bij de jongeren gevolgd door tweemaal stamceltransplantaties, bij de ouderen doorgaand met KRd. Hij liet de data zien van de eerste vijftien patiënten die vier inductiecycli hebben gekregen.1 De follow-up is kort, maar de resultaten zijn heel hoopgevend: een responspercentage van 93% waaronder ook een groot aantal complete remissies, weinig hematologische of andere toxiciteit, en geen sterfte in de eerste vier maanden.
Een andere groep die in het algemeen niet participeert in studies, maar waarvan er wel veel zijn, zijn de oudere patiënten met multipel myeloom die niet fit en kwetsbaar zijn. Binnen HOVON-verband hebben we de eerste studie in de wereld ontwikkeld specifiek voor niet-fitte en kwetsbare patiënten, gebruik makend van ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethason. Tijdens de ASH Annual Meeting lieten we zien dat behandeling met deze combinatie heel haalbaar is, met weinig toxiciteit.2 Met weliswaar nog een korte follow-up zagen we bij de niet-fitte patiënten slechts 2% vroege mortaliteit (binnen drie maanden), terwijl dit in een recente Italiaanse studie 10% was. Bij de kwetsbare patiënten was de vroege mortaliteit 9%. Er zijn weinig data gepubliceerd over patiënten ouder dan 80 jaar, maar een Griekse serie toonde een mediane progressievrije overleving (PFS) van ongeveer zes maanden, wij zien nu een mediane PFS van twaalf maanden bij de kwetsbare patiënten (waarvan 70% ouder dan 80 jaar), en 23 maanden bij de niet-fitte patiënten. Ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethason lijkt dus een heel goed regime te zijn voor niet-fitte en kwetsbare patiënten, hopelijk kunnen we daar qua effectiviteit nog iets aan toevoegen met bijvoorbeeld immunomodulatoire middelen. In al deze studies is van belang dat infecties vaak optreden. Naast cotrimoxazol in de eerste drie maanden zouden we vaker levofloxacine moeten geven om bacteriële infecties tegen te gaan, hetgeen recent in de TEAMMS-trial werd aangetoond.3
In de CANDOR-studie werden patiënten na één tot drie lijnen therapie gerandomiseerd tussen carfilzomib-daratumumab-dexamethason (Dara-Kd) en carfilzomib-dexamethason (Kd). Toevoeging van daratumumab verbeterde de PFS met een HR 0,65.4 Bijna alle patiënten in deze studie waren eerder behandeld met bortezomib, en 30% was behandeld met lenalidomide en was refractair daarvoor. Dat is de populatie die we nu bij de jongeren veel zien die met lenalidomide-onderhoudstherapie werden behandeld en daaronder progressie vertoonden en om die reden niet meer in aanmerking komen voor regimes met lenalidomide als backbone. Voor hen had behandeling met bortezomib-daratumumab-dexamethason of Kd de voorkeur, maar nu hebben we een regime dat, weliswaar niet head-to-head vergeleken, leidt tot een betere PFS. De cardiale toxiciteit zoals die wordt waargenomen bij carfilzomib, was in de arm waarin gecombineerd werd met daratumumab minder dan in de arm met alleen carfilzomib, waardoor is niet bekend. In de Dara-Kd-arm kwamen meer infecties voor, dus ook hier blijkt weer dat goede infectiepreventie en vaccinatie belangrijk zijn; hierover verschijnt binnenkort een nieuwe richtlijn in Nederland.
De ALCYONE-studie bij ouderen met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom liet eerder al een voordeel zien van toevoeging van daratumumab aan bortezomib-melfalan-dexamethason (VMP). Uit de update blijkt nu dat de algehele overleving met daratumumab-VMP na drie jaar duidelijk verbeterd is ten opzichte van alleen VMP, met meer dan 10% verschil.5 Wel moet opgemerkt worden dat slechts 8% van de mensen in de VMP-arm in een tweede of latere lijn daratumumab voorgeschreven kreeg. Dat speelt mogelijk mede een rol bij het overlevingsvoordeel van daratumumab-VMP versus VMP. De PFS werd eerder niet bereikt, en blijkt nu 36,4 maanden te zijn. Deze resultaten zijn reden om daratumumab-VMP als eerste keuze in de richtlijn te behouden.
Referenties
1. Van de Donk NW, et al. ASH 2019; abstr 693.
2. Stege CA, et al. ASH 2019; abstr 695.
3. Drayson MT, et al. Lancet Oncol 2019;20: 1760-72.
4. Usmani SZ, et al. ASH 2019; abstr LBA-6.
5. Mateos MV, et al. ASH 2019; abstr 859.