Subcutane toediening van het bispecifieke antilichaam GEN3013, dat zich richt tegen CD3 en CD20, wordt goed verdragen en laat al enige mate van effectiviteit zien in een lage dosis bij patiënten met B-cel non-hodgkinlymfoom (B-NHL). GEN3013 is het eerste subcutaan toegediende bispecifieke antilichaam in zijn soort. Dr. Elly Lugtenburg (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) presenteerde namens het HOVON-LLPC-consortium de eerste resultaten tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.1
Bispecifieke antilichamen tegen CD3 en CD20 koppelen cytotoxische T-cellen aan maligne B-cellen, waardoor er een antitumorrespons op gang komt. Een ernstige bijwerking hiervan is het cytokinereleasesyndroom, dat, naar verwachting, beperkt kan worden door het anti-CD3-CD20-antilichaam subcutaan toe te dienen in plaats van intraveneus.
Elly Lugtenburg presenteerde de resultaten van de eerste 31 patiënten in deze fase 1/2-studie. Patiënten hadden een recidief, progressie of refractaire ziekte van een rijpcellig CD20-positief B-NHL na eerdere behandeling met anti-CD20-antilichamen en chemotherapie. Patiënten kregen GEN3013 subcutaan toegediend in cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optrad of er sprake was van onacceptabele toxiciteit. De meerderheid van de patiënten had een uitgebreid voorbehandelingstraject doorlopen (56% had drie of meer lijnen behandeling ondergaan). De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding 21-80), en achttien patiënten waren man. Na een mediane follow-up van 2,7 maanden hadden patiënten een mediaan van zes (spreiding 1-16) doses gekregen, en werd bij elf patiënten de behandeling nog voortgezet. Deze elf patiënten worden allen behandeld met een dosis van ≥0,76 mg. Twintig patiënten staakten de behandeling, allen wegens ziekteprogressie.
De therapie werd goed verdragen. De meerderheid van de bijwerkingen waren mild (graad 1/2). Lokale injectiereacties waren beperkt tot graad 1 en altijd reversibel. Er waren een paar graad 3/4-bijwerkingen: anemie, neutropenie en trombocytopenie. Febriele neutropenie werd niet gezien. Ondanks het ophogen van de dosis GEN3013 werden alleen milde vormen van het cytokinereleasesyndroom waargenomen (graad 1/2).
GEN3013 blijkt in een lage dosis in deze dosisescalatiestudie effectief. Van de evalueerbare patiënten die een dosis ontvingen van ≥0,76 mg respondeerden vijf van de vijf patiënten met folliculair lymfoom en vier van de zestien patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom.
De onderzoekers concluderen dat de eerste resultaten met subcutane toediening van GEN3013 positief stemmen. Er is sprake van een goede verdraagbaarheid en al enige mate van effectiviteit bij deze lage dosis. Dosisescalatie zal voortgezet worden tot er een aanbevolen dosis gevonden is waarmee in fase 2-onderzoek verdere dosisexpansie onderzocht kan worden.
Referentie
1. Lugtenburg P, et al. ASH 2019; abstr 758.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Bekijk ook het video-interview met Elly Lugtenburg en beluister de podcast met Marcel Nijland over de highlights non-Hodgkinlymfoom.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marcel Nijland, internist-hematoloog, UMC Groningen
Tijdens de 61e ASH Annual Meeting waren er een aantal mooie presentaties over het gebruik van circulerend tumor-DNA (ctDNA) bij diagnostiek en follow-up van patiënten met een agressief B-cellymfoom.1,2,3 Alle grote onderzoeksgroepen zijn nu hun eigen panels aan het ontwikkelen, waarbij ook de technieken verder ontwikkelen. De meest gebruikte methode is CAPP-Seq. Bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) zijn een aantal hotspots gevonden waar je verschillende mutaties in hetzelfde gen kunt aantreffen. Daardoor kun je heel diepe remissieniveaus gaan bepalen, het is een soort vingerafdruk per gen dat je kunt opvolgen. Er komen nu in een hoog tempo studies met grotere cohorten, >100 patiënten, en in al die studies komt de prognostische waarde duidelijk naar voren. Het lijkt er ook op dat de dynamiek van het ctDNA, met name na de eerste twee chemokuren, sterk voorspellend is voor de respons op therapie. Bij CAR-T-celtherapie is nu ook gezien dat een meetbaar signaal op dag 28 na infusie een ongunstige voorspeller is.4 In Nederland zijn we momenteel druk bezig om ctDNA-panels en biobanken voor non-hodgkinlymfoom op te starten.
Naast de twee op dit moment geregistreerde CAR-T-celproducten komt er mogelijk een derde bij. Een grote studie, Transcend NHL 001, liet mooie resultaten zien, met een totaal responspercentage van 70% en 50% complete remissies in een populatie met een relatief slechte prognose.5 Waar de andere twee producten een wat nauwere indicatie hebben, is deze studie gericht op alle vormen van agressief DLBCL. Nieuwe ontwikkelingen zijn onder andere duale CAR-T-cellen die gericht zijn tegen zowel CD19 als CD20, en een CAR gericht tegen het Fab-fragment van CD20 dat in combinatie met rituximab wordt gegeven. Dit laatste biedt bij verdere ontwikkeling de mogelijkheid om off-the-shelf CAR-T-cellen te pakken die gericht zijn tegen een monoklonaal antilichaam dat je kunt toedienen.
Blinatumomab was het eerste bispecifieke antilichaam bij DLBCL, maar dit is vooral verder ontwikkeld voor acute lymfatische leukemie. Andere bispecifieke antilichamen zijn nog in ontwikkeling. Dr. Elly Lugtenburg (Erasmus MC, Rotterdam) presenteerde een Nederlandse studie over GEN3013, en in de plenaire sessie was een presentatie over mosenutuzumab, beide zijn bispecifieke antilichamen (CD3xCD20).6,7
Een andere ontwikkeling is de komst van de antibody drug conjugates (ADC’s). Polatuzumab vedotin, gericht tegen CD79a, is kortgeleden goedgekeurd door de FDA in combinatie met bendamustine voor de behandeling van recidief DLBCL. Een ADC die op de ASH Annual Meeting in het oog sprong was het anti-CD19 loncastuximab-tesirine. In zowel de studie met het bispecifieke antilichaam als met de ADC's is het totale responspercentage grofweg 40-50%, met 20% complete remissies bij recidief DLBCL. De duur van remissie is nog onduidelijk en veel studies zitten nog in een vroege fase. De vraag is of remissies aan zullen houden, uiteindelijk geef je een toxine en geen actieve immunologische behandeling. Bij polatuzumab lijkt de curve geen plateau te bereiken. Waarschijnlijk geven deze middelen meer de mogelijkheid van een (re-)inductiebehandeling dan dat ze echt curatie gaan bieden.
Referenties
1. Alig S, et al. ASH 2019; abstr 491.
2. Esfahani MS, et al. ASH 2019; abstr 551.
3. Kurtz DM, et al. ASH 2019; abstr 552.
4. Frank MJ, et al. ASH 2019; abstr 884.
5. Abramson JS, et al. ASH 2019; abstr 241.
6. Lugtenburg P, et al. ASH 2019; abstr 758.
7. Schuster SJ, et al. ASH 2019; abstr 6.