Acalabrutinib plus obinutuzumab en acalabrutinibmonotherapie verbeterden beide de progressievrije overleving ten opzichte van chemo-immunotherapie bij patiënten met onbehandelde chronische lymfatische leukemie (CLL). Dat blijkt uit de interimresultaten van de fase 3-studie ELEVATE-TN die dr. Jeff Sharman (Eugene, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.
Met de introductie van de Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmer ibrutinib is de behandeling van symptomatische CLL ingrijpend veranderd. Voorheen kregen deze patiënten in de eerste lijn chemo-immunotherapie met obinutuzumab (G) plus chloorambucil (Clb), en dit wordt in verschillende studies nog steeds als controlearm gebruikt. Tot nu toe is er geen studie geweest die toevoeging van G aan een BTK-remmer vergeleek met alleen een BTK-remmer. Acalabrutinib is een orale, selectieve BTK-remmer die in vitro minder off-target-effecten heeft dan ibrutinib.
In de ELEVATE-TN-studie werden 535 patiënten met niet eerder behandelde CLL 1:1:1 gerandomiseerd tussen acalabrutinib alleen (continu), acalabrutinib in combinatie met zes cycli G (acala-G), of standaard G+Clb (zes cycli).1 Om infusiereacties te reduceren kregen patiënten in de acala-G-arm eerst een maand lang alleen de BTK-remmer voordat begonnen werd met G. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) volgens independent review committee (IRC) met acala-G versus G-Clb. Ongeveer 80% van de patiënten was ouder dan 65 jaar, jongere patiënten werden geïncludeerd op basis van comorbiditeit.
Bij een mediane follow-up van 28,3 maanden werd in beide acalabrutinibarmen de mediane PFS niet bereikt, versus 22,6 maanden voor de G-Clb-arm. De geschatte tweejaars-PFS was 93% met acalabrutinib, 87% met acala-G en 47% met G-Clb. De primaire uitkomstmaat van deze studie, PFS met acala-G versus G-Clb, werd bereikt met een HR van 0,10 (p<0,0001). Voor acalabrutinib versus G-Clb was de HR 0,20 (p<0,0001). “Voor acala-G versus acalabrutinib was de HR 0,49, maar dit is een post-hocanalyse, de studie was hier niet voor ontworpen”, benadrukte Jeff Sharman. Het PFS-voordeel met acala-G versus G-Clb was consistent in verschillende subgroepen, ook die met gemuteerd of ongemuteerd IGHV.
Het algehele responspercentage met acala-G, acalabrutinib of G-Clb was respectievelijk 93,9%, 85,5% en 78,5%, waarvan complete responsen respectievelijk 13%, 1% en 5%. De mediane algehele overleving (OS) werd in geen van de armen bereikt. Van de patiënten die progressie vertoonden op G-Clb stapte 55% over op acalabrutinibmonotherapie. Toch zagen de onderzoekers een trend voor verbeterde OS met acala-G versus G-Clb (HR 0,47; p=0,0577).
Serieuze bijwerkingen kwamen vaker voor met acala-G en acalabrutinib dan met G-Clb (38,8%, 31,8% en 21,9%), waarschijnlijk mede doordat patiënten langer behandeld werden met acalabrutinib. Van bijzonder belang voor de kliniek waren atriumfibrilleren (respectievelijk 3,4%, 3,9% en 0,6%), hypertensie (7,3%, 4,5% en 3,6%) en bloedingen (42,7%, 39,1% en 11,8%). Ernstige bloedingen kwamen niet vaak voor. Infecties kwamen vaker voor met acalabrutinib (69,1%, 65,4% en 43,8%), maar dit beeld is waarschijnlijk vertekend door de langere observatieperiode. Neutropenie kwam het vaakst voor met G-Clb (45,0%), en vaker met acala-G dan met acalabrutinibmonotherapie (31,5% en 10,6%). De onderzoekers zagen geen nieuwe bijwerkingen met acalabrutinib ten opzichte van eerdere studies.
“Acalabrutinib heeft effectiviteit en een consistent veiligheidsprofiel laten zien bij zowel onbehandelde patiënten als patiënten met gerecidiveerde of refractaire ziekte, en is nu een goedgekeurde behandeloptie voor patiënten met CLL”, besloot Sharman.
Referentie
1. Sharman J, et al. ASH 2019; abstr 31.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Arnon Kater over de highlights van de ASH.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
De MURANO-studie heeft inmiddels vier jaar follow-updata. Dit is de eerste studie waarbij chemo-immunotherapie vergeleken is met targeted therapie, en het is de eerste studie die keek of de combinatie venetoclax-rituximab ook gestopt kan worden na een bepaalde tijd. Daarvoor is arbitrair twee jaar gekozen. De standaardtherapie met bendamustine-rituximab (BR) werd vergeleken met venetoclax-rituximab (rituximab zes maanden, venetoclax in totaal twee jaar). Uit de eerste update bleek al een verbetering van de progressievrije en algehele overleving. De huidige update laat zien dat na vier jaar de mediane progressievrije overleving nog steeds niet is bereikt, 68% van deze patiënten is nog steeds progressievrij.1 Van belang is ook de bevinding dat minimale restziekte (MRD) aan het eind van de behandeling in sterke mate voorspellend is voor de kans op een recidief. Daarbij hebben ondetecteerbare MRD, laag-positieve en hoog-positieve MRD een onafhankelijke voorspellende waarde. Het belangrijkste nieuws van deze update is dat er nu ook data zijn over de behandeling na venetoclax. Alle patiënten met een recidief na venetoclax vertonen respons op ibrutinib, en ongeveer de helft vertoont ook respons wanneer je ze opnieuw venetoclax geeft.
Daarnaast hebben wij gekeken of je van tevoren kunt voorspellen welke patiënten goed gaan reageren op deze therapie.2 Een complex karyotype, vijf of meer afwijkingen, is sterk gecorreleerd met positieve MRD aan het eind van de behandeling en een slechte progressievrije overleving ten opzichte van een intermediate (drie of meer afwijkingen) of niet-complex karyotype. In tegenstelling tot bij chemotherapie bleek een mutatie in TP53 niet erg voorspellend te zijn voor de respons op venetoclax. We hebben een aantal andere mutaties gevonden, waarbij de aantallen nog klein zijn, maar die wel aanwijzingen geven hoe resistentie werkt. Op RNA-niveau zagen we geen duidelijk verband tussen BCL2-expressie en de duur van de werking van venetoclax, wat bij multipel myeloom wel gezien is.
ELEVATE-TN is de eerste studie met acalabrutinib in de eerste lijn.3 Acalabrutinib is een nieuwe BTK-remmer, ontwikkeld om minder off-targeteffecten te hebben dan ibrutinib. Of dit veel uitmaakt is nog niet duidelijk. In Nederland loopt een HOVON-studie waarin acalabrutinib direct wordt vergeleken met ibrutinib in de tweede lijn, maar hiervan zijn nog geen data beschikbaar. De ELEVATE-TN-studie laat zien dat de combinatie acalabrutinib-obinutuzumab betere resultaten geeft dan chloorambucil-obinutuzumab. Een opmerking hierbij is dat, net als in andere studies met BTK-remmers, de experimentele therapie niet gestopt wordt.
Vorig jaar hebben we op de ASH Annual Meeting geleerd dat patiënten met een gemuteerde B-celreceptor op alle therapieën beter reageren dan patiënten met een ongemuteerde B-celreceptor. Bij B-celreceptor-ongemuteerde patiënten lijkt chemotherapie niet minder te presteren dan heel veel nieuwe behandelingen. De ELEVATE-TN-studie is de eerste die laat zien dat de combinatie acalabrutinib-obinutuzumab voordeel biedt bij zowel ongemuteerde patiënten als bij de groep met een gemuteerde B-celreceptor. Dit is opvallend, al is het nog lastig om te zeggen of dit ook echt iets betekent voor de kliniek.
Referenties
1. Seymour JF, et al. ASH 2019; abstr 355.
2. Kater AP, et al. ASH 2019; abstr 356.
3. Sharman J, et al. ASH 2019; abstr 31.