Eerdere resultaten van een fase 1/1b-studie lieten zien dat het bispecifieke antilichaam mosunetuzumab geassocieerd is met een veelbelovende activiteit en draaglijke toxiciteit bij uitvoerig behandelde patiënten met recidief of refractair non-hodgkinlymfoom. Uit de huidige analyse van deze studie, die prof. dr. Stephen Schuster (Philadelpia, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten, blijkt dat mosunetuzumabmonotherapie geassocieerd is met een objectief responspercentage van 37,1% bij 124 patiënten met een agressieve vorm van R/R-NHL en 38,9% bij achttien patiënten die eerder met CAR-T-cellen behandeld waren.1
De opties zijn beperkt voor patiënten met recidief of refractair (R/R) B-cel non-hodgkinlymfoom (NHL), met name bij wie immunotherapie met CAR-T-cellen faalt. Mosunetuzumab is een nieuw, gehumaniseerd, bispecifiek antilichaam tegen CD3 en CD20.2 Recentelijk lieten de resultaten van een fase 1/1b-dosisexpansie- en -escalatiestudie zien dat behandeling van R/R-NHL-patiënten met mosunetuzumab een hanteerbaar toxiciteitsprofiel heeft en geassocieerd is met een veelbelovende werkzaamheid.3,4
De huidige analyse van deze studie betreft 270 R/R-NHL-patiënten, waaronder dertig patiënten die eerder met CAR-T-cellen werden behandeld. Van deze dertig patiënten hebben zeventien patiënten een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), acht een getransformeerd folliculair lymfoom (trFL) en vijf een folliculair lymfoom (FL).
Veelbelovend baten-risicoprofiel
Uit de toxiciteitsanalyse van de totale populatie bleek dat 94,4% van de patiënten bijwerkingen ondervond, waarvan de meest voorkomende waren: cytokinereleasesyndroom (CRS; 28,9%), neutropenie (24,1%) en vermoeidheid (20,4%).1 Van de patiënten die waren behandeld met CAR-T-cellen had 26,7% CRS en 43,3% neurologische bijwerkingen. Graad 3- tot 5-bijwerkingen werden geconstateerd bij 63,0% van de totale populatie, waarvan neutropenie (21,8%), hypofosfatemie (13,3%) en anemie (8,9%) het frequentst voorkwamen. Wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen werd bij 54 patiënten (20,0%) de behandeling onderbroken of de dosis aangepast, en bij zeven patiënten (2,6%) voortijdig gestopt.
Bij patiënten met een agressieve vorm van R/R-NHL (n=124) was het objectieve responspercentage 37,1% en het percentage patiënten met een complete remissie (CR) 19,4%. Bij patiënten met een indolente vorm van R/R-NHL (n=67) waren deze percentages respectievelijk 62,7% en 43,3%. Bij achttien patiënten die eerder waren behandeld met CAR-T-cellen was dit respectievelijk 38,9% en 22,2%. In deze groep werd een CR geconstateerd bij twee van de vier (50%) evalueerbare FL-patiënten, twee van negen (22,2%) evalueerbare DLBCL-patiënten en nul van vijf evalueerbare trFL-patiënten.
“Deze resultaten laten zien dat mosunetuzumabmonotherapie een veelbelovend baten-risicoprofiel heeft bij R/R-NHL-patiënten. Mosunetuzumab is geassocieerd met CR’s bij hoog-risicopatiënten, waaronder patiënten behandeld met CAR-T-cellen en patiënten met agressieve vormen van R/R-NHL. Momenteel lopen er verschillende klinische studies die de uitkomst onderzoeken van mosunetuzumab als mono- of combinatietherapie bij eerder en niet-eerder behandelde patiënten”, besloot Stephen Schuster.
Referenties
1. Schuster SJ, et al. ASH 2019; abstr 6.
2. Sun LL, et al. Sci Transl Med 2015;7:287ra70.
3. Budde LE, et al. Blood 2018;132 (Supplement 1):399.
4. Bartlett NL, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl):7518.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Marcel Nijland over de highlights van de ASH.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marcel Nijland, internist-hematoloog, UMC Groningen
Tijdens de 61e ASH Annual Meeting waren er een aantal mooie presentaties over het gebruik van circulerend tumor-DNA (ctDNA) bij diagnostiek en follow-up van patiënten met een agressief B-cellymfoom.1,2,3 Alle grote onderzoeksgroepen zijn nu hun eigen panels aan het ontwikkelen, waarbij ook de technieken verder ontwikkelen. De meest gebruikte methode is CAPP-Seq. Bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) zijn een aantal hotspots gevonden waar je verschillende mutaties in hetzelfde gen kunt aantreffen. Daardoor kun je heel diepe remissieniveaus gaan bepalen, het is een soort vingerafdruk per gen dat je kunt opvolgen. Er komen nu in een hoog tempo studies met grotere cohorten, >100 patiënten, en in al die studies komt de prognostische waarde duidelijk naar voren. Het lijkt er ook op dat de dynamiek van het ctDNA, met name na de eerste twee chemokuren, sterk voorspellend is voor de respons op therapie. Bij CAR-T-celtherapie is nu ook gezien dat een meetbaar signaal op dag 28 na infusie een ongunstige voorspeller is.4 In Nederland zijn we momenteel druk bezig om ctDNA-panels en biobanken voor non-hodgkinlymfoom op te starten.
Naast de twee op dit moment geregistreerde CAR-T-celproducten komt er mogelijk een derde bij. Een grote studie, Transcend NHL 001, liet mooie resultaten zien, met een totaal responspercentage van 70% en 50% complete remissies in een populatie met een relatief slechte prognose.5 Waar de andere twee producten een wat nauwere indicatie hebben, is deze studie gericht op alle vormen van agressief DLBCL. Nieuwe ontwikkelingen zijn onder andere duale CAR-T-cellen die gericht zijn tegen zowel CD19 als CD20, en een CAR gericht tegen het Fab-fragment van CD20 dat in combinatie met rituximab wordt gegeven. Dit laatste biedt bij verdere ontwikkeling de mogelijkheid om off-the-shelf CAR-T-cellen te pakken die gericht zijn tegen een monoklonaal antilichaam dat je kunt toedienen.
Blinatumomab was het eerste bispecifieke antilichaam bij DLBCL, maar dit is vooral verder ontwikkeld voor acute lymfatische leukemie. Andere bispecifieke antilichamen zijn nog in ontwikkeling. Dr. Elly Lugtenburg (Erasmus MC, Rotterdam) presenteerde een Nederlandse studie over GEN3013, en in de plenaire sessie was een presentatie over mosenutuzumab, beide zijn bispecifieke antilichamen (CD3xCD20).6,7
Een andere ontwikkeling is de komst van de antibody drug conjugates (ADC’s). Polatuzumab vedotin, gericht tegen CD79a, is kortgeleden goedgekeurd door de FDA in combinatie met bendamustine voor de behandeling van recidief DLBCL. Een ADC die op de ASH Annual Meeting in het oog sprong was het anti-CD19 loncastuximab-tesirine. In zowel de studie met het bispecifieke antilichaam als met de ADC's is het totale responspercentage grofweg 40-50%, met 20% complete remissies bij recidief DLBCL. De duur van remissie is nog onduidelijk en veel studies zitten nog in een vroege fase. De vraag is of remissies aan zullen houden, uiteindelijk geef je een toxine en geen actieve immunologische behandeling. Bij polatuzumab lijkt de curve geen plateau te bereiken. Waarschijnlijk geven deze middelen meer de mogelijkheid van een (re-)inductiebehandeling dan dat ze echt curatie gaan bieden.
Referenties
1. Alig S, et al. ASH 2019; abstr 491.
2. Esfahani MS, et al. ASH 2019; abstr 551.
3. Kurtz DM, et al. ASH 2019; abstr 552.
4. Frank MJ, et al. ASH 2019; abstr 884.
5. Abramson JS, et al. ASH 2019; abstr 241.
6. Lugtenburg P, et al. ASH 2019; abstr 758.
7. Schuster SJ, et al. ASH 2019; abstr 6.