Ondanks conventionele immuunsuppressieve therapie is graft-versus-hostziekte een veelvoorkomende complicatie na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. De resultaten van de prospectief gerandomiseerde fase 3 HOVON 96-studie laten nu zien dat post-transplantatie cyclofosfamide de incidentie van graft-versus-hostziekte verlaagd zonder de effectiviteit van allogene stamceltransplantatie te verminderen. Dit onderzoek van de HOVON werd verkozen om tijdens de Plenary Scientific Session van de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten, door internist-hematoloog dr. Annoek Broers (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) gepresenteerd te worden.
Graft-versus-hostziekte (GVHD) is een levensbedreigende complicatie van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT). Ter voorkoming van GVHD krijgen patiënten immuunsuppressieve therapie bestaande uit ciclosporine A gecombineerd met methotrexaat bij myeloablatieve conditionering, dan wel mycofenolaat mofetil bij gereduceerde conditionering. Met deze conventionele benadering krijgt 30-50% van de patiënten graad 2-4-acute GVHD en ontwikkelt 40-60% chronische GVHD.1,2,3
“Om de incidentie van ernstige GVHD verder te verlagen zijn er nieuwe strategieën ontwikkeld zoals anti-thymocyten globuline (ATG) en post-transplantatie cyclofosfamide. Toediening van hoge dosis cyclofosfamide remt de alloreactiviteit na transplantatie door een selectief cytotoxisch effect op snel-prolifererende, alloreactieve T-cellen. Gezien de veelbelovende resultaten met het gebruik van post-transplantatie cyclofosfamide na haplo-identieke en HLA-gematchte beenmergtransplantatie initieerden wij de prospectieve, gerandomiseerde fase 3-HOVON 96-studie waarbij we conventionele immuunsuppressieve therapie vergeleken met post-transplantatie cyclofosfamide bij patiënten met een HLA-gematchte familie- of onverwante donor na allogene perifere bloed stamceltransplantatie”, aldus Annoek Broers.
HOVON 96
In de HOVON 96-studie werden 160 patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 70 jaar met een hoog-risico hematologische maligniteit gerandomiseerd in een ratio van 1:2 naar conventionele behandeling met ciclosporine A plus mycofenolzuur dan wel de experimentele behandeling met post-transplantatie cyclofosfamide (PT-CY). Voor inclusie was een HLA-identieke familiedonor of een onverwante stamceldonor, met ten minste een 10/10 HLA-match, noodzakelijk. De uitkomstmaten waren de cumulatieve incidentie van acute en chronische GVHD, relaps en non-relapsmortaliteit (NRM). Andere uitkomstmaten bestonden uit progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), toxiciteit en de samengestelde uitkomstmaat van GVHD- en relapsvrije overleving (GRFS). Broers: “De GFRS is een belangrijke uitkomstmaat omdat het inzicht geeft in zowel de effectiviteit als GVHD-gerelateerde morbiditeit van een allogene stamceltransplantatie. De GRFS is dan ook een afspiegeling van de impact op de kwaliteit van leven en de langetermijneffecten van behandeling.”
Resultaten
Vergeleken met conventionele behandeling (n=52) resulteerde behandeling met PT-CY (n=99) in zowel een significant lagere incidentie van graad 2- tot 4-acute GVHD (respectievelijk 48% versus 32% na zes maanden; p=0,014) als ernstige chronische GVHD (respectievelijk 50% versus 19% na 24 maanden; p=0,001).4 36 maanden na alloHSCT was de cumulatieve incidentie van relaps of progressieve ziekte 26% versus 32% (p=0,36), en dat van NRM 14% versus 11% (p=0,53) voor respectievelijk conventionele behandeling en PT-CY. Daarnaast waren ook de PFS en OS niet significant verschillend tussen beide studiearmen (respectievelijk p=0,67 en p=0,63).
“Twaalf maanden na transplantatie was de GRFS significant beter bij PT-CY (45%) dan bij conventionele behandeling (22%; p=0,001). Belangrijk is ook dat de verbetering van GRFS bij PT-CY onafhankelijk was van de verwantschap met de donor”, aldus Broers. Verder werden graad 3- en 4-bijwerkingen geconstateerd bij 42% van patiënten behandeld met conventionele therapie (n=52) en 60% van de patiënten behandeld met PT-CY (n=99).
Broers: “Deze resultaten laten zien dat PT-CY bij HLA-gematchte alloHSCT met perifeer bloed vergeleken met conventionele gereduceerde conditionering, een significante vermindering geeft van acute en ernstige chronische GVHD. Bovendien is er bij een mediane follow-up van 38,7 maanden vooralsnog geen sprake van een verhoogde kans op een recidief of van nadelige effecten op de OS en PFS na behandeling met PT-CY. Daarnaast suggereert de verbeterde GFRS dat PT-CY een positieve impact heeft op de kwaliteit van leven bij patiënten in deze setting. Voor deze specifieke patiëntengroep is PT-CY dus potentieel aan te bevelen als profylaxe na alloHSCT. Een bijkomend voordeel van PT-CY is dat patiënten nog maar heel kort afhankelijk zijn van immuunsuppressie. Dit maakt het mogelijk om onderhoudstherapie na transplantatie in te zetten en daarmee de kans op een recidief na alloHSCT te verkleinen.
Referenties
1. Ruutu T, et al. Bone Marrow Transplant 2014;49:168-73.
2. Storb R, et al N Engl J Med 1986;314:729-35.
3. Niederwieser D, et al. Blood 2003;101:1620-9.
4. De Jong CN, et al. ASH 2019; abstr 1.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Anouk Broers op oncologie.nu.
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
