Behandeling met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd) zorgt voor diepe hematologische responsen zonder vroege mortaliteit bij patiënten met primaire plasmacelleukemie (pPCL). Dat blijkt uit de eerste resultaten van de EMN12/HOVON 129-studie die dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC, locatie VUmc) presenteerde tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.1
Ongeveer 1-4% van alle myeloompatiënten presenteert zich met pPCL, een zeldzame en agressieve plasmacelproliferatie met een zeer slechte prognose. pPCL wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van meer dan 2 x 109/l plasmacellen in het perifere bloed of doordat meer dan 20% van het totaal aantal witte bloedcellen bestaat uit circulerende plasmacellen. Daarnaast moet er geen eerdere diagnose van multipel myeloom zijn. De ziekte kenmerkt zich door een agressieve presentatie en verloop, met een vroege mortaliteit van 30-40% ten gevolge van ernstige complicaties. Snelle ziektecontrole is nodig om vroege mortaliteit te voorkomen.
Het doel van de EMN12/HOVON 129-studie is om de uitkomsten van zowel jongere (18-65 jaar) als oudere (>65 jaar) patiënten met pPCL te verbeteren door carfilzomib en lenalidomide toe te voegen aan de inductie-, consolidatie- en onderhoudstherapie. In deze niet-gerandomiseerde fase 2-studie kregen patiënten van 65 jaar of jonger inductietherapie met KRd (vier cycli), gevolgd door twee autologe stamceltransplantaties, consolidatie met KRd en onderhoudstherapie met carfilzomib en lenalidomide tot aan ziekteprogressie. Patiënten met een donor kwamen ook in aanmerking voor auto/allo-tandemtransplantatie. Patiënten ouder dan 65 jaar kregen acht cycli KRd gevolgd door onderhoudstherapie met carfilzomib en lenalidomide.
Van de Donk presenteerde in Orlando een interimanalyse van de eerste vijftien patiënten van 65 jaar of jonger. De mediane leeftijd van deze patiënten was 62 jaar, ongeveer de helft had WHO performancestatus 2 of 3. De meeste patiënten hadden hoog-risicoziekte; 67% had ISS stadium 3 en 53% had een verhoogd gehalte lactaatdehydrogenase (LDH). Ook was de frequentie van hoog-risico cytogenetische afwijkingen fors hoger dan wat gezien wordt bij myeloom.
Eén patiënt stopte na drie cycli KRd met de studie vanwege ziekteprogressie, de overige veertien voltooiden de inductietherapie. Van de Donk: “De respons was goed, met een objectief responspercentage (ORR) van 93%. 33% van de patiënten vertoonde een complete respons en 80% een zeer goede partiële respons of beter. Bijwerkingen traden vooral op tijdens de eerste cyclus van KRd, en namen daarna af. Geen enkele patiënt stopte met de behandeling vanwege toxiciteit, en de mortaliteit tijdens de inductiebehandeling was 0%.” De hematologische toxiciteit was beperkt. Twee patiënten vertoonden cardiotoxiciteit, en een patiënt ontwikkelde een graad 3-infectie. In totaal had 20% een graad 3-bijwerking en 27% een graad 4-bijwerking. Van de 21 jongere patiënten die tot nu toe geïncludeerd werden vertoonde 67% serieuze bijwerkingen, vooral ziekenhuisopnames, meestal tijdens de eerste KRd-cyclus.
“KRd zorgt voor efficiënte en snelle ziektecontrole, wat essentieel is om vroege mortaliteit door irreversibele ziektecomplicaties te voorkomen en de overleving te verbeteren van patiënten met deze agressieve plasmacelproliferatieve aandoening”, concludeerde Van de Donk.
Referentie
1. Van de Donk NW, et al. ASH 2019; abstr 693.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Sonja Zweegman over de highlights van de ASH.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
Patiënten met primaire plasmacelleukemie hebben een heel slechte prognose, en overlijden vaak al in de eerste maanden. Dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC, locatie VUmc) coördineerde de EMN12/ HOVON 129-studie die het gebruik evalueerde van carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd), bij de jongeren gevolgd door tweemaal stamceltransplantaties, bij de ouderen doorgaand met KRd. Hij liet de data zien van de eerste vijftien patiënten die vier inductiecycli hebben gekregen.1 De follow-up is kort, maar de resultaten zijn heel hoopgevend: een responspercentage van 93% waaronder ook een groot aantal complete remissies, weinig hematologische of andere toxiciteit, en geen sterfte in de eerste vier maanden.
Een andere groep die in het algemeen niet participeert in studies, maar waarvan er wel veel zijn, zijn de oudere patiënten met multipel myeloom die niet fit en kwetsbaar zijn. Binnen HOVON-verband hebben we de eerste studie in de wereld ontwikkeld specifiek voor niet-fitte en kwetsbare patiënten, gebruik makend van ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethason. Tijdens de ASH Annual Meeting lieten we zien dat behandeling met deze combinatie heel haalbaar is, met weinig toxiciteit.2 Met weliswaar nog een korte follow-up zagen we bij de niet-fitte patiënten slechts 2% vroege mortaliteit (binnen drie maanden), terwijl dit in een recente Italiaanse studie 10% was. Bij de kwetsbare patiënten was de vroege mortaliteit 9%. Er zijn weinig data gepubliceerd over patiënten ouder dan 80 jaar, maar een Griekse serie toonde een mediane progressievrije overleving (PFS) van ongeveer zes maanden, wij zien nu een mediane PFS van twaalf maanden bij de kwetsbare patiënten (waarvan 70% ouder dan 80 jaar), en 23 maanden bij de niet-fitte patiënten. Ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethason lijkt dus een heel goed regime te zijn voor niet-fitte en kwetsbare patiënten, hopelijk kunnen we daar qua effectiviteit nog iets aan toevoegen met bijvoorbeeld immunomodulatoire middelen. In al deze studies is van belang dat infecties vaak optreden. Naast cotrimoxazol in de eerste drie maanden zouden we vaker levofloxacine moeten geven om bacteriële infecties tegen te gaan, hetgeen recent in de TEAMMS-trial werd aangetoond.3
In de CANDOR-studie werden patiënten na één tot drie lijnen therapie gerandomiseerd tussen carfilzomib-daratumumab-dexamethason (Dara-Kd) en carfilzomib-dexamethason (Kd). Toevoeging van daratumumab verbeterde de PFS met een HR 0,65.4 Bijna alle patiënten in deze studie waren eerder behandeld met bortezomib, en 30% was behandeld met lenalidomide en was refractair daarvoor. Dat is de populatie die we nu bij de jongeren veel zien die met lenalidomide-onderhoudstherapie werden behandeld en daaronder progressie vertoonden en om die reden niet meer in aanmerking komen voor regimes met lenalidomide als backbone. Voor hen had behandeling met bortezomib-daratumumab-dexamethason of Kd de voorkeur, maar nu hebben we een regime dat, weliswaar niet head-to-head vergeleken, leidt tot een betere PFS. De cardiale toxiciteit zoals die wordt waargenomen bij carfilzomib, was in de arm waarin gecombineerd werd met daratumumab minder dan in de arm met alleen carfilzomib, waardoor is niet bekend. In de Dara-Kd-arm kwamen meer infecties voor, dus ook hier blijkt weer dat goede infectiepreventie en vaccinatie belangrijk zijn; hierover verschijnt binnenkort een nieuwe richtlijn in Nederland.
De ALCYONE-studie bij ouderen met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom liet eerder al een voordeel zien van toevoeging van daratumumab aan bortezomib-melfalan-dexamethason (VMP). Uit de update blijkt nu dat de algehele overleving met daratumumab-VMP na drie jaar duidelijk verbeterd is ten opzichte van alleen VMP, met meer dan 10% verschil.5 Wel moet opgemerkt worden dat slechts 8% van de mensen in de VMP-arm in een tweede of latere lijn daratumumab voorgeschreven kreeg. Dat speelt mogelijk mede een rol bij het overlevingsvoordeel van daratumumab-VMP versus VMP. De PFS werd eerder niet bereikt, en blijkt nu 36,4 maanden te zijn. Deze resultaten zijn reden om daratumumab-VMP als eerste keuze in de richtlijn te behouden.
Referenties
1. Van de Donk NW, et al. ASH 2019; abstr 693.
2. Stege CA, et al. ASH 2019; abstr 695.
3. Drayson MT, et al. Lancet Oncol 2019;20: 1760-72.
4. Usmani SZ, et al. ASH 2019; abstr LBA-6.
5. Mateos MV, et al. ASH 2019; abstr 859.