Hoewel immuuncheckpointremmers effectief zijn bij diverse maligniteiten is de werkzaamheid van PD-1-remmers als monotherapie gering bij patiënten met acute myeloïde leukemie. Nu blijkt uit de resultaten van een fase 1/2-studie bij patiënten met recidief en/of refractaire acute myeloïde leukemie dat nivolumab in combinatie met 5-azacitidine wél geassocieerd is met een aanzienlijke werkzaamheid. Dr. Naval Daver (Houston, Verenigde Staten) liet tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten, zien dat het objectieve responspercentage bij deze patiënten 33% was, en 52% bij patiënten die niet eerder met een hypomethylerend middel behandeld waren.1
Preklinisch onderzoek liet eerder zien dat PD-1-positieve T-cellen frequenter voorkomen in het beenmerg van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) dan in dat van gezonde donoren, en vaker in het beenmerg van patiënten met meerdere relapsen dan in dat van nieuw-gediagnosticeerde patiënten of patiënten met één relaps.2 Uit een fase 1-studie bleek echter dat de werkzaamheid van PD-1-blokkerende antilichamen als monotherapie beperkt is bij AML-patiënten.3 Uit ander onderzoek bij AML-patiënten blijkt dat hypomethylerende middelen (HMA) de expressie van PD-1 en PD-L1 verhogen en dat dit geassocieerd is met resistentie tegen deze middelen.1 De huidige fase 1/2-studie onderzocht de uitkomst van 5-azacitidine (AZA) in combinatie met nivolumab met of zonder ipilimumab bij patiënten met recidief en/of refractaire (R/R) AML.
Goede respons
In totaal werden in de fase 2-studie zeventig R/R-AML-patiënten behandeld met AZA plus nivolumab (cohort 1).1,4 Het objectieve responspercentage (ORR) was 33% in het totale cohort, 52% bij HMA-naïeve patiënten (n=25) en 22% bij patiënten die eerder met HMA waren behandeld (n=45). In deze patiëntengroepen was het percentage complete remissies (CR), met of zonder (CRi) compleet hematologisch herstel, respectievelijk 16%, 28% en 18%. De algehele overleving (OS) was significant verbeterd bij responderende en stabiele patiënten (n=31) versus patiënten met progressieve ziekte (n=39; mediane OS: 12,5 versus 3,9 maanden, p<0,0001). Bovendien was de mediane OS van het totale cohort significant beter in vergelijking met een historisch controlecohort van HMA-behandelde patiënten: 6,4 versus 4,6 maanden (p=0,025).5
Een verkennende analyse liet zien dat het beenmerg van patiënten met een CR vergeleken met niet-responderende patiënten gemiddeld significant meer effector-T-celpopulaties bevatte en een hogere expressie van activatiemarker ICOS had.
Bij patiënten behandeld met AZA, nivolumab én ipilimumab (cohort 2; n=31) was het CR/CRi-percentage 30% en had 46% van de patiënten geen respons.1
Bovenstaande resultaten laten zien dat combinatiebehandeling met nivolumab en AZA veelbelovend is bij R/R-AML. “Naast PD-1 en PD-L1 zijn er andere immuuncheckpointreceptoren, waaronder TIM3 en CD47, waarvoor specifieke remmers momenteel in klinische studies worden onderzocht”, besloot Naval Daver.
Referenties
1. Daver NG, et al. ASH 2019; abstr 830.
2. Williams P, et al. Cancer 2019;125:1470-81.
3. Berger R, et al. Clin Cancer Res 2008;14:3044-51.
4. Daver NG, et al. Cancer Discov 2019;9:370-83.
5. Stahl M, et al. Blood Adv 2018;2:923-32.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
