Behandeling met rituximab en venetoclax met een beperkte tijdsduur (VenR) biedt een aanhoudend gunstig effect op de progressievrije en algehele overleving ten opzichte van bendamustine plus rituximab (BR) bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire (R/R) chronische lymfatische leukemie (CLL), blijkt uit de vierjaarsupdate van de MURANO-studie die dr. John Seymour (Melbourne, Australië) presenteerde tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.1 Na progressie op VenR vertoonden deze patiënten nog steeds respons op vervolgbehandeling met ibrutinib of venetoclax. Prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC, locatie AMC) presenteerde een analyse van de genomische data van de MURANO-studie, op zoek naar mogelijke predictieve biomarkers.2
De gerandomiseerde fase 3-studie MURANO toonde eerder al aan dat patiënten met R/R CLL voordeel hebben bij behandeling met VenR ten opzichte van standaardchemo-immunotherapie met BR.3 Bij een mediane follow-up van 36 maanden verbeterde zowel de progressievrije als de algehele overleving (PFS: HR 0,16; OS: HR 0,50).4
In deze studie kregen patiënten in de VenR-arm (n=194) eerst venetoclax in combinatie met rituximab (zes maanden), gevolgd door venetoclaxmonotherapie, met een totale behandelduur van maximaal 24 maanden. In de BR-arm (n=195) stopte de behandeling na zes maanden.
Uitkomsten na vier jaar
In Orlando presenteerde John Seymour een update van de resultaten bij een mediane follow-up van 48 maanden. Twee jaar na het einde van de behandeling bleef het PFS-voordeel van VenR versus BR bestaan (HR 0,19; p<0,0001). De vierjaars-PFS was 57,3% met VenR versus 4,6% met BR. Bij de 130 patiënten in de VenR-arm die het eind van de behandeling (EOT) bereikten zonder ziekteprogressie was de tweejaars-PFS vanaf EOT 68%. Bij het bereiken van EOT hadden 83 van deze patiënten niet-detecteerbare minimale restziekte (uMRD; <10-4), 23 waren laag MRD+ (10-4-10-2) en 14 waren hoog MRD+ (>10-2). Bij een mediaan van 22 maanden na EOT vertoonden 35 van de 130 patiënten progressieve ziekte. “Slechts twintig van hen waren uMRD of laag MRD+ bij EOT, terwijl dertien van de veertien patiënten met hoog MRD+ een recidief ontwikkelden”, merkte Seymour op. Patiënten met uMRD hadden de langste PFS na het eind van de behandeling (tweejaars-PFS na EOT: 83,9% bij uMRD; 45,7% bij laag MRD+). Bij patiënten met hoog MRD+ aan het eind van de behandeling zagen de onderzoekers al een stijging van de MRD-niveaus tijdens behandeling met VenR. “Dit suggereert dat doorgaan met de behandeling bij hen waarschijnlijk geen betekenisvolle ziektecontrole zou opleveren”, aldus Seymour.
De vierjaars-OS was 85,3% met VenR versus 66,8% met BR (HR 0,41; p<0,0001). “Dit OS-voordeel werd gezien ondanks het feit dat 79% van de patiënten met progressieve ziekte in de BR-arm nieuwe doelgerichte therapie kreeg als vervolgbehandeling.”
Patiënten die progressieve ziekte ontwikkelden na VenR vertoonden goede respons op vervolgbehandeling met ibrutinib (100% respons) of herbehandeling met venetoclax (55% respons).
De onderzoekers zagen geen nieuwe bijwerkingen na 48 maanden follow-up.
Relatie moleculaire karakteristieken met MRD-status
De MRD-status aan het eind van de behandeling bleek gerelateerd te zijn aan de PFS. In een poging om potentiële predictieve biomarkers van de MRD-status te identificeren analyseerden de onderzoekers de moleculaire karakteristieken van de patiënten aan het begin van de MURANO-studie. Daarbij maakten ze gebruik van array-based comparative genomic hybridization (aCGH, n=288), whole exome sequencing (n=314) en RNA-sequencing (n=209). Arnon Kater presenteerde in Orlando de resultaten van de patiënten in de VenR-arm.
De aCGH-data verdeelden de patiënten in drie klassen op basis van genomische complexiteit (GC): 66% was niet complex (0-2 genomische afwijkingen), 24% had lage GC (3-4 genomische afwijkingen) en 10% had hoge GC (5 of meer genomische afwijkingen). Hoge GC was geassocieerd met hoge MRD+ bij EOT. Patiënten met een hoge GC hadden een kortere PFS dan patiënten met een lage GC of niet-complexe patiënten. In vergelijking met niet-complexe patiënten hadden patiënten met lage GC ook een kortere PFS. “Interessant was dat bij de patiënten met lage GC late ziekteprogressie optrad, later dan drie jaar na start van de behandeling”, merkte Kater op. “Dit vraagt om verder onderzoek naar deze subgroep”.
De resultaten van whole exome sequencing lieten zien dat bepaalde somatische mutaties geassocieerd waren met de MRD-niveaus aan het eind van de behandeling met VenR. Mutaties in ATM, SAMHD1 en SF3B1 waren verrijkt in de groep met uMRD, mutaties in IKZF3, TP53, NOTCH1 en XPO1 waren verrijkt bij patiënten met laag MRD+, en mutaties in BIRC3 en BRAF kwamen vaker voor bij patiënten met hoog MRD+. “Gezien de kleine patiëntaantallen is verdere validatie van deze bevindingen nodig”, aldus Kater.
Venetoclax werkt via remming van het anti-apoptotische eiwit BCL2. De RNA-sequencingresultaten toonden echter geen relatie aan tussen de MRD-status aan het eind van de behandeling met VenR en de expressie van BCL2 of andere anti-apoptotische familieleden (BCLXL en MCL1). “In de komende tijd hopen we deze data te kunnen correleren aan klinische uitkomsten als PFS en gebeurtenisvrije overleving”, besloot Kater.
Referenties
1. Seymour JF, et al. ASH 2019; abstr 355.
2. Kater AP, et al. ASH 2019; abstr 356.
3. Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018;378:1107-20.
4. Kater AP, et al. J Clin Oncol 2019;37:269-77.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Arnon Kater over de highlights van de ASH.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
De MURANO-studie heeft inmiddels vier jaar follow-updata. Dit is de eerste studie waarbij chemo-immunotherapie vergeleken is met targeted therapie, en het is de eerste studie die keek of de combinatie venetoclax-rituximab ook gestopt kan worden na een bepaalde tijd. Daarvoor is arbitrair twee jaar gekozen. De standaardtherapie met bendamustine-rituximab (BR) werd vergeleken met venetoclax-rituximab (rituximab zes maanden, venetoclax in totaal twee jaar). Uit de eerste update bleek al een verbetering van de progressievrije en algehele overleving. De huidige update laat zien dat na vier jaar de mediane progressievrije overleving nog steeds niet is bereikt, 68% van deze patiënten is nog steeds progressievrij.1 Van belang is ook de bevinding dat minimale restziekte (MRD) aan het eind van de behandeling in sterke mate voorspellend is voor de kans op een recidief. Daarbij hebben ondetecteerbare MRD, laag-positieve en hoog-positieve MRD een onafhankelijke voorspellende waarde. Het belangrijkste nieuws van deze update is dat er nu ook data zijn over de behandeling na venetoclax. Alle patiënten met een recidief na venetoclax vertonen respons op ibrutinib, en ongeveer de helft vertoont ook respons wanneer je ze opnieuw venetoclax geeft.
Daarnaast hebben wij gekeken of je van tevoren kunt voorspellen welke patiënten goed gaan reageren op deze therapie.2 Een complex karyotype, vijf of meer afwijkingen, is sterk gecorreleerd met positieve MRD aan het eind van de behandeling en een slechte progressievrije overleving ten opzichte van een intermediate (drie of meer afwijkingen) of niet-complex karyotype. In tegenstelling tot bij chemotherapie bleek een mutatie in TP53 niet erg voorspellend te zijn voor de respons op venetoclax. We hebben een aantal andere mutaties gevonden, waarbij de aantallen nog klein zijn, maar die wel aanwijzingen geven hoe resistentie werkt. Op RNA-niveau zagen we geen duidelijk verband tussen BCL2-expressie en de duur van de werking van venetoclax, wat bij multipel myeloom wel gezien is.
ELEVATE-TN is de eerste studie met acalabrutinib in de eerste lijn.3 Acalabrutinib is een nieuwe BTK-remmer, ontwikkeld om minder off-targeteffecten te hebben dan ibrutinib. Of dit veel uitmaakt is nog niet duidelijk. In Nederland loopt een HOVON-studie waarin acalabrutinib direct wordt vergeleken met ibrutinib in de tweede lijn, maar hiervan zijn nog geen data beschikbaar. De ELEVATE-TN-studie laat zien dat de combinatie acalabrutinib-obinutuzumab betere resultaten geeft dan chloorambucil-obinutuzumab. Een opmerking hierbij is dat, net als in andere studies met BTK-remmers, de experimentele therapie niet gestopt wordt.
Vorig jaar hebben we op de ASH Annual Meeting geleerd dat patiënten met een gemuteerde B-celreceptor op alle therapieën beter reageren dan patiënten met een ongemuteerde B-celreceptor. Bij B-celreceptor-ongemuteerde patiënten lijkt chemotherapie niet minder te presteren dan heel veel nieuwe behandelingen. De ELEVATE-TN-studie is de eerste die laat zien dat de combinatie acalabrutinib-obinutuzumab voordeel biedt bij zowel ongemuteerde patiënten als bij de groep met een gemuteerde B-celreceptor. Dit is opvallend, al is het nog lastig om te zeggen of dit ook echt iets betekent voor de kliniek.
Referenties
1. Seymour JF, et al. ASH 2019; abstr 355.
2. Kater AP, et al. ASH 2019; abstr 356.
3. Sharman J, et al. ASH 2019; abstr 31.