Toevoeging van venetoclax aan het chemotherapieschema FLAG-IDA resulteerde in goede activiteit bij fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde of recidief/refractaire acute myeloïde leukemie (AML), blijkt uit de eerste resultaten van een fase 1b/2-studie die gepresenteerd werden tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.
Venetoclax remt het anti-apoptotische eiwit BCL2, en verlaagt de drempel voor apoptose. Daardoor is het een goede kandidaat voor combinatie met cytotoxische middelen, die vaak werken via inductie van apoptose. De combinatie van venetoclax met hypomethylerende middelen en lage dosis cytarabine (AraC) is goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling van oudere, niet-fitte patiënten met AML. In een fase 1b/2-studie evalueerden dr. Iman Aboudalle en collega’s van het MD Anderson Cancer Center (Houston, Verenigde Staten) de veiligheid en effectiviteit van toevoeging van venetoclax aan het chemotherapieschema FLAG-IDA bij fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerd (ND) of recidief/refractair (R/R) AML.1
In fase 1b van de studie (dosisescalatie) includeerden de onderzoekers zestien patiënten met R/R AML. Fase 2 (dosisexpansie) bestond uit twee armen: een voor patiënten met ND AML en een voor R/R AML. De patiënten kregen inductietherapie met FLAG-IDA (fludarabine, AraC, idarubicine) en filgrastim, gecombineerd met veertien dagen venetoclax (200 of 400 mg). Hierna volgden vier tot zes cycli consolidatie gecombineerd met zeven dagen venetoclax. Vervolgens kregen de patiënten maximaal één jaar onderhoudstherapie met venetoclax.
Nadat in fase 1b zeven van de eerste acht patiënten sepsis ontwikkelden, waarvan vijf ernstig, werd de dosering van AraC verlaagd van 2 g/m2 naar 1,5 mg/m2. Vijf patiënten kregen de lagere dosis AraC in combinatie met 200 mg venetoclax, geen van hen vertoonde sepsis. Nog eens drie patiënten kregen de lagere dosis AraC, maar dan in combinatie met een hogere dosis venetoclax (400 mg), dit leverde geen extra toxiciteit op. In fase 2 kregen de patiënten allemaal 1,5 mg/m2 AraC en 400 mg venetoclax. Tot nu toe werden in dat deel van de studie veertien ND en tien R/R AML-patiënten geïncludeerd.
Het algehele responspercentage (ORR) in fase 1b, het fase 2 R/R-cohort en het fase 2 ND-cohort was respectievelijk 75%, 70% en 93%. Met flowcytometrie was geen minimale restziekte (MRD) detecteerbaar bij respectievelijk 56%, 50% en 85% van de patiënten.
De onderzoekers zagen geen tumorlysissyndroom. In het R/R-cohort herstelde het aantal neutrofielen zich na 27 dagen en het aantal trombocyten na 32 dagen, in het ND-cohort was dit respectievelijk 23 en 27 dagen. Na 30 dagen was de mortaliteit 0% in beide cohorten, na 60 dagen eveneens 0% in het ND-cohort en 11% in het R/R-cohort, twee van de drie patiënten overleden door progressieve ziekte. Na het bereiken van complete remissie overleden drie patiënten in het R/R-cohort ten gevolge van infecties. De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties en bacteriëmie.
FLAG-IDA plus venetoclax vertoonde ook activiteit bij subgroepen met hoog-risico-AML, met name bij patiënten die voorafgaand een stamceltransplantatie hadden ondergaan of die herschikkingen van het MLL-gen hadden. In het R/R-cohort was de mediane algehele overleving 9,4 maanden en de mediane recidiefvrije overleving 13,4 maanden. In het ND-cohort was bij een mediane follow-up van 5,5 maanden 100% van de patiënten in leven en vrij van recidieven.
Iman Aboudalle: “FALG-IDA plus venetoclax vertoont goed activiteit in zowel nieuw-gediagnosticeerde als eerder behandelde, fitte R/R AML-patiënten. Het fase 2-deel van deze studie loopt nog.”
Referentie
1. Aboudalle I, et al. ASH 2019; abstr 176.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
