Dr. Antoine Italiano (Bordeaux, Frankrijk) presenteerde tijdens het ESMO 2018 congres de resultaten van een eenarmige fase 2-studie van de French Sarcoma Group naar de effectiviteit en veiligheid van cabozantinib bij zwaar voorbehandelde patiënten met een inoperabel en/of gemetastaseerd osteo- of Ewingsarcoom.1 De resultaten zijn bemoedigend.
Osteosarcomen en Ewingsarcomen zijn de meest voorkomende primaire botmaligniteiten bij kinderen en jongvolwassenen. Indien niet uitgezaaid (70% van de patiënten) kunnen chirurgie en perioperatieve chemotherapie genezing brengen, maar is de tumor niet te verwijderen dan wel uitgezaaid, dan is de mediane overleving minder dan één jaar. Tot nu toe zijn er geen medicijnen voor deze indicatie goedgekeurd.
Een algemeen kenmerk is afwijkende angiogenese en ook overexpressie van het MET–gen komt vaak voor en is geassocieerd met een slechte uitkomst. De orale tyrosinekinaseremmer cabozantinib grijpt aan op de receptor voor VEGF (een cruciale groeifactor voor angiogenese) en ook op de eiwitten AXL en c-MET. Het is goedgekeurd voor gevorderde medullaire schildklierkanker en niercelcarcinoom en heeft in preklinische modellen significante activiteit laten zien tegen Ewing- en osteosarcoomcellijnen, zowel in vitro als in vivo.
In een eenarmige fase 2-studie is nu de effectiviteit en veiligheid onderzocht van dagelijks 60 mg cabozantinib gedurende 28 dagen bij patiënten vanaf twaalf jaar met lokaal gevorderde (inoperabele) en/of gemetastaseerde Ewingsarcomen (n=45) en osteosarcomen (n=45). Van de eerste groep had 75,8% meer dan twee eerdere behandelingen ondergaan, van de tweede 54,8%. Inmiddels zijn respectievelijk 34 en 39 patiënten met de cabozantinibbehandeling gestopt, voornamelijk vanwege progressieve ziekte.
Bij de osteosarcomen vertoonde 11,9% een algehele respons met een gemiddelde tumorafname van 41%; voor Ewingsarcoom waren deze getallen respectievelijk 28,1% en 71%. Hiermee was in beide gevallen de primaire uitkomstmaat bereikt.
33% van de osteosarcoompatiënten was gedurende zes maanden ziektevrij, bij Ewingsarcoom was de mediane ziektevrije overleving 5,2 maanden. De algehele overleving was respectievelijk 10,6 (eindanalyse) en 9,8 maanden (interimanalyse).
Bij alle patiënten werden bijwerkingen gezien, voornamelijk graad 1/2; moeheid, diarree, orale mucositis en hypothyroïdie kwamen het vaakst voor. In het bloedbeeld werden onder andere afwijkingen gezien in leverenzymen en trombocytopenie.
Referentie
1. Italiano A. ESMO 2018; abst LBA67.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar van prof. dr. Carla van Herpen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
Het bijzondere van de KEYNOTE-048-studie is dat de onderzoekers een ingewikkelde statistiek hebben toegepast.1 Ze hebben een aantal primaire uitkomstmaten gekozen: de algehele overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS), en dat beide in drie cohorten patiënten: 1. met een combined positive score (CPS; PD-L1-expressie gecombineerd van tumor- en immuuncellen samen) ≥20, 2. met een CPS ≥1 of 3. onafhankelijk van de CPS (dus alle patiënten). Het grote nieuws is de analyse van de vergelijking tussen de eerste arm, pembrolizumab alleen, en de derde arm, het EXTREME-schema. Met het EXTREME-schema als controlearm was de mediane overleving 10,7 maanden versus 14,9 maanden in de arm die alleen pembrolizumab kreeg voor de patiënten met een CPS ≥20. De hazard ratio was 0,61. Dit is zeer bijzonder, geen enkele studie heeft dit eerder laten zien in de eerste lijn. Het gaat om een subgroep van de patiënten, ongeveer 44% had deze hoge CPS.
Opmerkelijk was dat zowel de mate van respons als de PFS met het EXTREME-schema hoger was, maar dat vertaalde zich niet in de OS. Pembrolizumab deed het evident en significant beter. Bijzonder was ook dat het EXTREME-schema in de eerste zeven maanden een (geringe, waarschijnlijk niet-significante) winst liet zien in de overlevingscurves ten opzichte van de pembrolizumabarm. Pas na zeven maanden kruisen de curves en is een evidente winst te zien met pembrolizumab. Daarnaast was de duur van de respons met pembrolizumab veel langer (20,9 maanden) dan met het EXTREME-schema (4,2 maanden).
Dit is echt nieuws, en deze studie zal ertoe gaan leiden dat we bij patiënten die zich presenteren met een recidief of gemetastaseerde ziekte van tevoren de CPS gaan bepalen, en afhankelijk daarvan de behandeling gaan inzetten. Dit zal werkelijk de behandeling van patiënten met hoofd-halskanker met een recidief of gemetastaseerde ziekte veranderen: patiënten met een hoge score zullen pembrolizumab in de eerste lijn krijgen na goedkeuring door de FDA en de EMA, en natuurlijk ook door de Commissie BOM.
Bij de vergelijking van de tweede arm, pembrolizumab plus chemotherapie, versus het EXTREME-schema is gekozen voor analyse van de totale populatie. Het verschil in mediane overleving was wel significant, maar kleiner (13,0 versus 10,7 maanden), en de hazard ratio was 0,78. Dat is onvoldoende om nu al te zeggen dat dit de praktijk in Nederland gaat veranderen.
De-ESCALaTE
Patiënten met HPV-positief orofarynxcarcinoom hebben een zeer goede prognose, en daarom bekeek de De-ESCALaTE-studie of bij deze patiënten door reductie van de therapie de toxiciteit verminderd kan worden.2 Daarbij werd de standaard, cisplatine plus radiotherapie, vergeleken met cetuximab plus radiotherapie; er waren aanwijzingen dat de acute toxiciteit van die laatste combinatie minder zou zijn.
Het bijzondere was dat er absoluut geen verschil was in toxiciteit tussen beide armen. De overleving, een secundaire uitkomstmaat in deze studie, was na twee jaar 97,5% met cisplatine plus radiotherapie en maar 89,4% met cetuximab plus radiotherapie. De hazard ratio was 4,99, omgekeerd van wat we normaal verwachten. Op basis hiervan mag je niet zeggen dat het slechter is. Maar het is heel goed dat de meeste centra in Nederland niet zijn begonnen met cetuximab plus radiotherapie, en gewacht hebben op de data van studies waarin patiënten met een HPV-geassocieerd orofarynxcarcinoom minder intensief behandeld werden.
De Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) bracht tijdens het ESMO-congres vanaf een ander congres (ASTRO) een persbericht naar buiten van een studie met vergelijkbare inclusiecriteria en dezelfde behandeling, maar met overleving als primaire uitkomstmaat.3 Ook in die studie was de overleving van patiënten die waren behandeld met cetuximab plus radiotherapie slechter dan met cisplatine plus radiotherapie. Op dit moment kun je dus concluderen dat we patiënten met HPV-positief orofarynxcarcinoom en uitgebreide ziekte ‘gewoon’ moeten blijven behandelen met cisplatine plus radiotherapie, en niet moeten de-escaleren.
Referenties
1.Burtness B, et al. ESMO 2018; abstr LBA8_PR.
2. Mehanna H, et al. ESMO 2018; abstr LBA9_PR.
3. News release ASTRO 2018: https://www.astro.org/News-and-Publications/News-and-Media-Center/News-Releases/2018/Radiation-cisplatin-combination-established-as-sta
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
