Het toevoegen van de AKT-remmer capivasertib aan fulvestrant leidt bij vrouwen met gevorderd hormoongevoelig mammacarcinoom tot een verdubbeling van de progressievrije overleving. Dat rapporteerde Sacha Jon Howell (Manchester, Verenigd Koninkrijk) namens de onderzoekers van de FAKTION-studie tijdens ASCO 2019.1
Bij ongeveer de helft van de vrouwen met borstkanker is sprake van activering van de PI3K/AKT/PTEN-pathway. Een verhoogde activiteit van deze pathway is gerelateerd aan resistentie tegen hormoontherapie. Om resistentie tegen hormoontherapie tegen te gaan, lijkt het zinvol om gelijktijdig te behandelen met verschillende middelen die op de PI3K-pathway aangrijpen. Onderzoekers van de FAKTION-studie gingen daarom na wat het effect was van het toevoegen van de AKT-remmer capivasertib aan fulvestrant bij vrouwen met ER+, HER2- mammacarcinoom na recidief of ziekteprogressie tijdens behandeling met een aromataseremmer.
FAKTION
Voor de studie werden 140 Britse postmenopauzale vrouwen met irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom behandeld met fulvestrant plus capivasertib (n=69) of fulvestrant plus placebo (n=71). De vrouwen hadden maximaal één eerdere behandeling met chemotherapie ondergaan en maximaal drie eerdere behandelingen met hormoontherapie. Patiënten die eerder met fulvestrant of met een medicijn gericht tegen de PI3K-pathway waren behandeld, werden uitgesloten van deelname. De primaire uitkomstmaat van de studie was de door de onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving (PFS) in de intent-to-treatpopulatie.
Sacha Jon Howell toonde in Chicago dat het toevoegen van capivasertib aan fulvestrant gepaard ging met een ongeveer twee keer langere PFS. Deze was 4,6 maanden in de placebogroep en 10,3 maanden in de capivasertibgroep (HR 0,58; 95% BI 0,39-0,84; p=0,004). Daarbij leidde de combinatiebehandeling vaker tot een respons; het totale responspercentage in de combinatiegroep was 41% ten opzichte van 12% met alleen fulvestrant. Verder was bij respectievelijk 54% en 35% sprake van stabiele ziekte.
Wat betreft de clinical benefit rate was er een numeriek voordeel bij de combinatiebehandeling met respectievelijk 55% versus 36%. De mediane responsduur was 7,1 maanden in de combinatie- en 5,0 maanden in de fulvestrantgroep. De mediane algehele overleving was numeriek langer in de capivasertibgroep, met 26 versus 20 maanden (HR 0,59; 95% BI 0,34-1,05; p=0,071), maar op het moment van analyse had nog slechts 39% van de events plaatsgevonden. Howell meldde verder dat de effectiviteit niet verschilde bij patiënten met en zonder mutaties in de PI3K-pathway.
Dosisreductie
De dosering van capivasertib moest echter regelmatig worden bijgesteld. Bij iets meer dan een derde van de patiënten (39%) in de capivasertibgroep was een dosisreductie nodig, ten opzichte van 4% in de placebogroep. Bij 14% van patiënten vonden zelfs twee of meer dosisreducties plaats. Ook was er meer toxiciteit in de capivasertibgroep, met bij 20% huiduitslag, bij 12% diarree en bij respectievelijk 4% en 3% misselijkheid en braken. Acht patiënten (12%) stopten met de behandeling wegens bijwerkingen, voornamelijk wegens huiduitslag en diarree.
Volgens de onderzoekers vormen de resultaten van de FAKTION-studie aanleiding om de behandeling verder te onderzoeken in de setting van hormoongevoelig mammacarcinoom.
Referentie
1. Jones RH, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl); abstr 1005.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens ASCO 2019 werden de overlevingsdata van de MONALEESA-7-studie getoond. Hierbij werd een significant overlevingsvoordeel gevonden van de combinatie van antihormoontherapie met de CDK4/6-remmer ribociclib ten opzichte van alleen antihormoontherapie.1 Het is belangrijk dat deze resultaten er nu zijn, maar er zijn wel wat kanttekeningen bij deze studie te plaatsen. Slechts een klein deel van de vrouwen (<20%) die geen ribociclib kregen tijdens de studie, kreeg dit medicijn later alsnog. Daarnaast kreeg ongeveer een derde van de vrouwen überhaupt geen vervolgbehandeling na de eerste lijn. Het leidt geen twijfel dat vrouwen met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom ergens in hun behandeling voor gemetastaseerde ziekte een CDK4/6-remmer toegevoegd moeten krijgen aan de hormonale therapie, maar de vraag blijft wat het beste moment is: in de eerste of in een hogere lijn van behandeling. Daar geven de resultaten van de MONALEESA-7-studie geen antwoord op.
Daarnaast werden de resultaten van de FAKTION-studie getoond.2 Deze gerandomiseerde fase 2-studie toonde dat capivasertib, een specifieke AKT-remmer die aangrijpt in de PI3K-Akt-mTOR-pathway, toegevoegd aan fulvestrant in de gemetastaseerde setting de progressievrije overleving verdubbelde, van ongeveer vijf naar tien maanden ten opzichte van fulvestrantmonotherapie. Dit effect was onafhankelijk van de PIK3Ca-exon 9/20-hotspotmutatie. Het percentage patiënten dat rash, diarree of hyperglykemie ontwikkelde was helaas wel hoog bij de combinatiebehandeling.
Bij de neoadjuvante behandeling van HER2-positieve borstkanker wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijkheden om te de-escaleren. In Chicago werden twee studies getoond, de KRISTINE en PREDIX HER2, waarin onderzocht werd of T-DM1 al dan niet gecombineerd met pertuzumab wellicht taxanen kan vervangen in de neoadjuvante setting.3,4 Dit bleek vooralsnog echter niet het geval. Een belangrijke nevenbevinding in de KRISTINE-studie was het hoge percentage patiënten in de T-DM1-pertuzumabgroep (15%) dat progressie van ziekte toonde tijdens de neoadjuvante behandeling. Een mogelijke verklaring hiervoor zou de heterogeniteit van de HER2-expressie kunnen zijn. Deze hypothese werd in een Amerikaanse studie onderzocht en overtuigend aangetoond.5 Bij patiënten met heterogene HER2-expressie in de tumor had niemand een pCR onder T-DM1-pertuzumabbehandeling. Dit maakt het mogelijk om tumoren te selecteren die je niet met anti-HER2-blokkade, zoals de combinatie T-DM1-pertuzumab, alleen moet behandelen.
Referenties
1. Hurvitz S, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr LBA1008.
2. Jones RH, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl); abstr 1005.
3. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 500.
4. Bergh JC, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 501.
5. Metzger Filho O, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 502.