Adjuvante behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib verlengt de ziektevrije overleving van BRAF V600-positieve patiënten met stadium IIC-IIIB-melanoom na complete resectie. Patiënten met stadium IIIC lijken echter niet te profiteren. Dr. Karl Lewis (Aurora, Verenigde Staten) presenteerde deze eerste resultaten van de BRIM8-studie tijdens het Presidential Symposium van het ESMO 2017 congres in Madrid.
Vemurafenib, een specifieke remmer van het gemuteerde BRAF V600-eiwit, vertoonde in eerdere studies klinische activiteit bij patiënten met BRAF V600-positief, gevorderd/gemetastaseerd melanoom. Patiënten met stadium IIC-IIIC-melanoom hebben na complete resectie nog steeds een hoog risico op recidieven. Lewis en collega’s vroegen zich af of deze patiënten ook zouden kunnen profiteren van adjuvante behandeling met vemurafenib.
De opzet van de BRIM8-studie bestond uit twee cohorten: cohort 1 bevatte patiënten met stadium IIC-, IIIA- of IIIB-ziekte (n=314), cohort 2 bevatte patiënten met stadium IIIC-ziekte (n=184).1 Na 1:1 randomisatie ontvingen de patiënten 960 mg BID vemurafenib of placebo, gedurende 52 weken. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving (DFS), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden overleving vrij van metastasen op afstand (DMFS) en algehele overleving (OS). De onderzoekers specificeerden vooraf dat hiërarchische analyse van DFS eerst in cohort 2 en daarna in cohort 1 plaats moest vinden. Pas als een verschil in cohort 2 statistisch significant was, bestond de mogelijkheid om ook een verschil in cohort 1 te kunnen beschouwen als statistisch significant.
“Een jaar adjuvante vemurafenib verhoogde de mediane DFS in vergelijking met placebo bij stadium IIIC-patiënten, wat overeen kwam met het biologische effect, maar het resulteerde niet in een significante reductie van DFS”, aldus Lewis. De mediane DFS in cohort 2 was 23,1 maanden met vemurafenib, versus 15,4 maanden met placebo (HR 0,80; p=0,26). Na 12 maanden was 78,9% ziektevrij met vemurafenib, vergeleken met 58,0% met placebo. Op dat punt werd de behandeling beëindigd, en na 24 maanden was dit verschil verdwenen.
In cohort 1 werd met vemurafenib de mediane DFS niet bereikt, terwijl de mediane DFS met placebo 36,9 maanden was (HR 0,54; p=0,001). Dit suggereert een klinisch voordeel, maar door de opzet van de studie kan dit niet beschouwd worden als statistisch significant. Na 24 maanden was 72,3% in de vemurafenibgroep ziektevrij, vergeleken met 56,5% in de placebogroep.
De onderzoekers zagen in cohort 2 geen significant verschil in DMFS, maar in cohort 1 verlengde adjuvant vemurafenib de DMFS ten opzichte van placebo. Een verkennende DFS-analyse van de gepoolde cohorten suggereerde een klinisch voordeel van adjuvant vemurafenib voor de gehele populatie. De mediane DFS werd niet bereikt met vemurafenib, en was 25,8 maanden met placebo (HR 0,65; p=0,001). De OS-resultaten zijn nog immatuur.
Adjuvante behandeling met vemurafenib werd goed verdragen en bijwerkingen waren goed te behandelen, aldus Lewis. De toxiciteit kwam overeen met wat eerder gezien werd in andere studies.
Volgens discussant prof. dr. Alexander Eggermont (Villejuif, Frankrijk) lijkt het erop dat het effect van adjuvante monotherapie met vemurafenib tijdelijk is. Hij verwacht meer van combinaties van BRAF-remmers met MEK-remmers.
Referentie
1. Lewis K, et al. ESMO 2017; abstr LBA7_PR.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
