Combinatie van de HDAC-remmer chidamide met de aromataseremmer exemestaan verbeterde de progressievrije overleving van vrouwen met hormoonreceptorpositieve, gevorderde borstkanker. Dat blijkt uit een gerandomiseerde studie, waarvan dr. Zefei Jiang (Bejing, China) de resultaten presenteerde tijdens het ESMO 2018 congres in München, Duitsland.
Veel patiënten met hormoonreceptor(HR)-positieve, gevorderde borstkanker ontwikkelen op den duur resistentie tegen endocriene therapie. Voor hen zijn inmiddels een aantal doelgerichte middelen beschikbaar, waaronder verschillende CDK4/6-remmers en de mTOR-remmer everolimus. Maar om hormonale resistentie te overwinnen zijn mogelijk combinaties nodig met andere doelgerichte middelen, aldus Jiang. Een potentiële kandidaat is chidamide, een orale, subtype-selectieve histondeacetylase (HDAC)-remmer. Dit middel is in China goedgekeurd voor gebruik bij T-cellymfoom. HDAC’s zijn betrokken bij oestrogeenreceptor (ER)-gemedieerde celdeling.
Een combinatie van chidamide met de aromataseremmer exemestaan was veelbelovend in een verkennende klinische studie bij patiënten met HR-positieve, gevorderde borstkanker. In de gerandomiseerde fase 3-studie ACE vergeleken Jiang en collega’s chidamide met placebo, beide in combinatie met exemestaan. De onderzoekers includeerden 365 postmenopauzale vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker, die progressie vertoonden na hormonale therapie en voorafgaand ten minste vier lijnen therapie hadden gekregen. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen de experimentele arm (chidamide+exemestaan) of de controlearm (placebo+exemestaan). De behandeling stopte bij ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden algehele overleving (OS), objectieve mate van respons (ORR), en veiligheid.
Dosisreductie of onderbreking van de behandeling was vaker nodig in de experimentele arm dan in de controlearm, ondanks een tweewekelijks toedieningsschema van chidamide. Behandeling met chidamide leidde vaker tot ernstige bijwerkingen (SAE’s: 20,9% versus 5,8% met placebo). In de experimentele arm zagen de onderzoekers vooral meer bijwerkingen van hematologische aard (graad ¾-neutropenie: 50,8% versus 2,5% in de controlearm). “Maar er werden geen gevallen van febriele neutropenie gerapporteerd”, aldus Jiang. “De meeste hematologische bijwerkingen waren asymptomatisch en behandelbaar met ondersteunende zorg.”
De mediane PFS (beoordeeld door de onderzoeker) was 7,4 maanden in de experimentele arm en 3,8 maanden in de controlearm (HR 0,75; p=0,034). “Dat is bijna een verdubbeling”, benadrukte Jiang. De PFS volgens een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) was vergelijkbaar (mediane PFS 9,2 versus 3,8 maanden; HR 0,71; p=0,024). Ook de ORR verbeterde bij behandeling met chidamide (18,4% versus 9,1%), evenals de mate van klinisch voordeel (CBR: 46,7% versus 35,5%). “De OS-data waren nog immatuur, maar we zien dat de curves na 18 maanden beginnen te scheiden, en we hopen dat dit zich voortzet. We verwachten de OS-data in de komende maanden te kunnen rapporteren”, meldde Jiang. “Dit is de eerste orale HDAC-remmer in combinatie met een aromataseremmer die in een grote klinische studie een PFS-voordeel laat zien, en goed verdragen wordt, bij patiënten met HR-positieve, gevorderde borstkanker die progressie vertonen na endocriene therapie.”
Referentie
1. Jiang, Z et al. ESMO 2018; abstr 283O_PR.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
