Elotuzumab in combinatie met bestaande middelen verlengt de progressievrije overleving van patiënten met recidief/refractair multipel myeloom. Ook toevoeging van carfilzomib aan bestaande middelen resulteert in een significant langere progressievrije overleving, en dat effect was sterker dan bij de combinatie met bortezomib. Monotherapie met daratumumab resulteerde in diepe respons bij zwaar voorbehandelde multipel-myeloompatiënten. Deze conclusies werden getrokken uit een viertal studies waarvan onderzoekers de resultaten presenteerden tijdens het recente EHA-congres in Wenen.
Immuunmodulatoire middelen (IMiD’s), zoals lenalidomide, en de proteasoomremmer bortezomib verbeteren de overleving van multipel myeloom (MM)-patiënten aanzienlijk. Patiënten die een recidief vertonen of refractair zijn na behandeling met IMiD’s en bortezomib hebben echter een zeer slechte prognose. Voor die patiënten zijn nieuwe behandelopties nodig. Combinaties van nieuwe met bestaande middelen kunnen de behandeling verder optimaliseren. “Nieuwe, innovatieve middelen kunnen het verschil maken. Laat patiënten waar mogelijk deelnemen aan klinische studies”, adviseerde prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam), die tijdens het EHA-congres een overzicht gaf van nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van recidief/refractair MM.
ELOQUENT-2
Het monoklonale antilichaam elotuzumab is gericht tegen het oppervlakte-eiwit SLAMF7, dat hoog tot expressie komt op zowel myeloom- als natural killer (NK)-cellen. Het middel herkent en doodt myeloomcellen door directe activering van NK-cellen en heeft daardoor een minimaal effect op normaal weefsel. In een fase 1/2-studie vertoonde elotuzumab gecombineerd met lenalidomide en dexamethason klinische activiteit bij recidief/refractair MM.
In de gerandomiseerde fase 3-studie ELOQUENT-2 vergeleken onderzoekers de combinatie van elotuzumab met lenalidomide plus dexamethason (ELd) met lenalidomide plus dexamethason (Ld).1,2 De studie includeerde 646 patiënten met recidief/refractair MM, die een tot drie eerdere behandelingen hadden ondergaan. In Wenen presenteerde dr. Meletios Dimopoulos (National and Kapodistrian University of Athens, Griekenland) de resultaten van een vooraf geplande interimanalyse. Patiënten ontvingen gemiddeld negentien cycli ELd en veertien cycli Ld. Ten tijde van de analyse was 35% van de patiënten in de ELd-arm nog onder behandeling, in de Ld-arm was dat 21%.
Bij een mediane follow-up van 24 maanden hadden patiënten behandeld met ELd een 30% lager risico op progressie of overlijden (p=0,0004). De mediane progressievrije overleving (PFS), een van de primaire eindpunten, was 19,4 maanden met ELd vergeleken met 14,9 maanden met Ld. Het andere primaire eindpunt, de overall respons (OR) was 79% in de ELd-arm versus 66% in de Ld-arm (p=0,0002). De PFS was beter in alle ELd-behandelde subgroepen, ook bij oudere of hoog-risico patiënten.
“Ondanks de langere blootstelling aan ELd waren de bijwerkingen vergelijkbaar in beide groepen”, aldus Dimopoulos. Graad 3- tot 4-bijwerkingen waren voornamelijk van hematologische aard, waaronder neutropenie (34% met ELd versus 44% met Ld) en anemie (19% met ELd versus 21% met Ld). “Elotuzumab, in combinatie met lenalidomide en dexamethason, vormt een belangrijke nieuwe behandeloptie voor eerder behandelde patiënten met multipel myeloom”, concludeerde Dimopoulos.
ENDEAVOR
De proteasoomremmer bortezomib gecombineerd met dexamethason behoort tot de standaardbehandeling van patiënten met recidief MM. Dimopoulos presenteerde in Wenen ook de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-studie ENDEAVOR, die bortezomib plus dexamethason (Vd) vergeleek met carfilzomib plus dexamethason (Kd).3 Carfilzomib is een tweedegeneratieproteasoomremmer en is goedgekeurd als monotherapie voor de behandeling van recidief/refractair MM. In een recente studie vertoonde carfilzomib ook klinische activiteit in combinatie met dexamethason.
In totaal werden 929 patiënten met recidief MM geïncludeerd, die een tot drie eerdere behandelingen ontvingen. Behandeling met Kd verdubbelde de PFS, het primaire eindpunt van de studie (18,7 versus 9,4 maanden met Vd; HR=0,53). “Dit is een opmerkelijke verbetering”, zei Dimopoulos. “Daarnaast gaan de overlevingscurves vroeg uit elkaar, wat met de tijd steeds duidelijker werd. Dat komt waarschijnlijk door het continue effect van Kd.”
Ook leidde behandeling met carfilzomib tot een betere respons. De OR was 77% met Kd versus 63% met Vd. Patiënten in de Kd-arm bereikten ongeveer twee keer zo vaak complete (13% versus 6%) of zeer goede partiële responsen (54% versus 29%). De mediane responsduur was 21,3 maanden in de Kd-groep vergeleken met 10,4 maanden in de Vd-groep. “De overlevingsgegevens zijn echter nog niet matuur”, merkte Dimopoulos op. Alle subgroepen profiteerden van de behandeling met carfilzomib, onafhankelijk van de leeftijd of eerdere blootstelling aan bortezomib.
Bijwerkingen waren in beide armen even vaak reden om te stoppen met de behandeling (14% voor Kd, 16% voor Vd), terwijl de mediane behandelduur met Kd langer was (40 versus 27 weken). Volgens Dimopoulos waren de hematologische bijwerkingen mild en goed onder controle te houden. Andere bijwerkingen waren dyspnoe, koorts, hoesten en hypertensie bij Kd, en diarree, obstipatie en perifere neuropathie in de Vd-arm.
“Kd was superieur ten opzichte van Vd, onafhankelijk van leeftijd of eerdere blootstelling aan bortezomib en vormt de nieuwe standaard voor behandeling”, aldus Dimopoulos.
ASPIRE
Toevoeging van carfilzomib aan de combinatie lenalidomide plus dexamethason (KLd) resulteerde in een duidelijke verbetering van de PFS bij patiënten met recidief MM, zo bleek eerder uit de gerandomiseerde fase 3-studie ASPIRE.4 Dimopoulos besprak in Wenen de resultaten van een tweede analyse van de ASPIRE-studie die de effectiviteit en veiligheid van de combinatie evalueerde bij patiënten die één eerdere behandeling ondergingen (groep 1; n=341) of patiënten die voorafgaand twee of meer therapieën ontvingen (groep 2; n=451).5
Behandeling met KLd verlengde de mediane PFS met twaalf maanden in de eerste groep (26,9 versus 17,6 maanden met Ld) en negen maanden in de tweede groep (25,8 versus 16,7 maanden met Ld). De OR na behandeling met KLd was vergelijkbaar in beide groepen (87,0% en 87,3%). Ook bereikte in beide groepen ongeveer een derde van de patiënten een complete respons (33,7% en 30,2%). Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen iets vaker voor na behandeling met KLd dan met Ld, zonder grote verschillen tussen patiënten die één, twee of meer eerdere therapieën ontvingen. Dimopoulos concludeerde dat de balans tussen effectiviteit en veiligheid van KLd gunstig is, onafhankelijk van het aantal eerder ontvangen behandelingen.
Daratumumab
Voor patiënten die na behandeling met IMiD’s en proteasoomremmers nog steeds refractair zijn of een recidief vertonen, zijn de opties zeer beperkt. Het monoklonale antilichaam daratumumab, gericht tegen CD38 IgG1k, vertoonde klinische activiteit als monotherapie bij patiënten met recidief/refractair MM en werd goed verdragen. In Wenen presenteerde dr. Sagar Lonial (Emory University, Atlanta, Verenigde Staten) de eerste resultaten van de open-label fase 2-studie MMY2002, die monotherapie met daratumumab evalueerde bij een populatie zwaar voorbehandelde MM-patiënten.6 Voor de studie kwamen patiënten in aanmerking die drie of meer eerdere behandelingen ondergingen, waaronder een met een proteasoomremmer en een met een IMiD, of die dubbel refractair waren voor zowel een proteasoomremmer als een IMiD. Na bepaling van de effectiefste dosis ontvingen in totaal 106 patiënten 16 mg/kg daratumumab. De OR volgens onafhankelijke review vormde het primaire eindpunt.
De patiënten waren zwaar voorbehandeld en ondergingen gemiddeld vijf eerdere behandelingen in een periode van 4,8 jaar na diagnose. Drie kwart van de patiënten had ISS stadium 2 of hoger. Het merendeel (80%) onderging een autologe stamceltransplantatie. Bijna alle patiënten (96%) waren refractair voor hun laatste behandeling en 95% was refractair voor hun laatste proteasoomremmer of IMiD. Een groot deel was refractair voor nieuwe middelen als pomalidomide (63%), carfilzomib (48%) en alkylerende middelen (78%).
Lonial noemde het veiligheidsprofiel van daratumumab gunstig. Tot de meest voorkomende hematologische bijwerkingen behoorden anemie (33%), trombocytopenie (26%) en neutropenie (23%). Daarnaast kwamen vermoeidheid (40%), misselijkheid (29%), rugpijn (23%) en hoesten (21%) voor. Vooral tijdens de eerste infusie kwamen milde reacties voor (43%), 5% van de patiënten vertoonde graad 3-reacties, graad 4-reacties kwamen niet voor. Infusiegerelateerde reacties vormden nooit een reden om te stoppen met de behandeling. In totaal stopten vijf patiënten vanwege bijwerkingen, die echter in geen van de gevallen door de onderzoeker werden toegeschreven aan daratumumab.
Volgens onafhankelijke review vertoonde ruim een kwart van de patiënten (29%) OR. Drie patiënten bereikten een stringente complete respons, tien een zeer goed partiële respons en achttien een partiële respons. Die respons was vergelijkbaar in alle klinisch relevante subgroepen. De mediane duur van de respons was 7,4 maanden, terwijl de mediane tijd tot progressie 3,7 maanden was. Bijna de helft van de patiënten (45%) die een respons vertoonde, is nog steeds onder behandeling na een mediane follow-up van 9,4 maanden. De geschatte totale overleving (OS) na een jaar is 65%, maar de mediane OS is nog niet bereikt, benadrukte Lonial. “In een zwaar voorbehandelde MM-populatie resulteerde monotherapie met 16 mg/kg daratumumab in een betekenisvolle, duurzame activiteit, met diepe responsen en een gunstig veiligheidsprofiel”, aldus Lonial.
Referenties
1. Dimopoulos MA, et al. 2015 EHA congress; abstr S471.
2. Lonial S, et al. N Engl J Med 2015 Jun 2. [Epub ahead of print]
3. Dimopoulos MA, et al. 2015 EHA congress; abstr LB2071.
4. Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372:142-52.
5. Dimopoulos MA, et al. 2015 EHA congress; abstr S427.
6. Lonial S, et al. 2015 EHA congress; abstr S430.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
