Geüpdatete resultaten van de fase 3-BELLINI-studie laten zien dat de toevoeging van venetoclax aan bortezomib plus dexamethason geassocieerd is met een significant betere progressievrije overleving en vergelijkbare algehele overleving. Vooral patiënten met een hoge BCL2-expressie en/of t(11;14) hebben baat bij de combinatiebehandeling met venetoclax, bleek tijdens de 63e ASH Annual Meeting uit de presentatie van prof. dr. Shaji Kumar (Rochester, Verenigde Staten).
Venetoclax is een BCL2-remmer die in combinatie met bortezomib en dexamethason (Vd) een veelbelovende werkzaamheid liet zien bij patiënten met recidiverend en/of refractair multipel myeloom (RRMM).1 In de gerandomiseerde fase 3-BELLINI-studie werd bij patiënten met RRMM onderzocht wat de uitkomst is van venetoclax dan wel placebo in combinatie met Vd. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR), de algehele overleving (OS) en de toxiciteit.
“Uit de primaire analyse bleek dat de toevoeging van venetoclax aan Vd geassocieerd was met een significant verbeterde PFS (HR 0,63) en ORR.2 Tegelijkertijd bleek deze toevoeging echter geassocieerd met een toename van de vroege mortaliteit (HR 2,03), met name bij patiënten zonder t(11;14). Opvolgende subgroepanalyses lieten zien dat deze toename in mortaliteit afwezig was bij patiënten mét t(11;14) en bij patiënten met een hoge BCL2-expressie. Bij deze twee patiëntengroepen was de toevoeging van venetoclax aan Vd wel geassocieerd met een verbeterde PFS en ORR”, aldus Shaji Kumar. Tijdens de ASH Annual Meeting presenteerde hij de geüpdatete resultaten van de werkzaamheid en veiligheid ten tijde van de definitieve OS-analyse.
Subgroepen
Ook na een mediane follow-up van 45,6 maanden was venetoclax plus Vd versus placebo plus Vd geassocieerd met een significant betere PFS.3 Kumar: “De mediane, onderzoekerbepaalde PFS was 23,4 maanden in de venetoclaxarm versus 11,4 maanden in de placeboarm (HR 0,58; 95% BI 0,43-0,78). Tegelijkertijd was de combinatiebehandeling met venetoclax geassocieerd met een toename van de mortaliteit, met name tijdens de beginperiode van de studie (HR 1,19; 95% BI 0,80-1,77). Bij langere follow-up verdwijnt het OS-verschil tussen de twee studiearmen echter en is dit verschil ook niet langer statistisch significant.”
Venetoclax plus Vd versus placebo plus Vd was geassocieerd met een betere ORR: 84% versus 70% (p=0,0126). “Daarnaast verbeterde venetoclax ook de diepte van de respons, zoals onder andere blijkt uit het hogere percentage complete responsen (31% in de venetoclax- versus 7% in de placeboarm) en het percentage patiënten zonder meetbare restziekte (MRD <10-4: 24% versus 4%)”, aldus Kumar.
In overeenstemming met eerdere analyses lieten nieuwe subgroepanalyses zien dat de toevoeging van venetoclax aan Vd de PFS verbeterde in de meeste subgroepen, met name bij patiënten met t(11;14) of een hoge BCL2-expressie, maar niet bij patiënten met t(4;14). Vergelijkbare resultaten waren zichtbaar voor de OS.
Kumar: “Uit een nadere analyse bij patiënten met t(11;14) bleek dat de mediane PFS 36,8 maanden was in de venetoclaxarm (n=20) versus 9,3 maanden in de placeboarm (n=15; HR 0,12; 95% BI 0,03-0,44; p=0,0014). Er was geen significant verschil in OS tussen beide studiearmen.” Overeenkomstige PFS- en OS-resultaten werden gevonden in de populatie met een hoge BCL2-expressie. Verder hadden beide behandeling een vergelijkbaar toxiciteitsprofiel.
Referenties
1. Moreau P, et al. Blood 2017;130:2392-400.
2. Kumar SK, et al. Lancet Oncol 2020;21:1630-42.
3. Kumar SK, et al. ASH 2021: abstr 84.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de GMMG-HD7-studie is meetbare restziekte (MRD) na inductietherapie als primaire uitkomstmaat gekozen. Ongeveer 50% van de mensen bereikte MRD-negativiteit met isatuximab-VRd, en maar 36% in de VRd-arm.1 Dat lijkt vrij hoog na alleen inductie. Ter vergelijking: in de CASSIOPEIA- en in de GRIFFIN-studie bereikte ongeveer 60% MRD-negativiteit, maar daarin werd 100 dagen na stamceltransplantatie gekeken. Opvallend was dat in de GMMG-HD7-studie geen verschil in het percentage complete remissie werd gezien na inductie.
De OPTIMUM-studie heeft een heel mooi design op basis van Bayesiaanse methoden, waarmee indirecte vergelijkingen kunnen worden gemaakt bij deze relatief kleine groep hoog-risicopatiënten, waarvoor gerandomiseerde studies lastig zijn.2 Na achttien maanden was 82% van de patiënten nog in remissie; in de vergelijkende Myeloma XI-studie was dat 66%. Dit doet veel goeds vermoeden voor die patiënten met een heel hoog risico, mensen die normaal gesproken 25% risico hebben om binnen achttien maanden een recidief te ontwikkelen. De toxiciteit lijkt beperkt te zijn, al is de follow-up nog relatief kort.
De resultaten van de HOVON 143-studie met ixazomib, daratumumab en dexamethason bij intermediair fitte patiënten werden gepresenteerd door Kaz Groen (Amsterdam UMC).3 Het responspercentage van 71% is hoog voor deze patiëntenpopulatie. De kwaliteit van leven verbeterde, wat ook klinisch significant was, alleen de neuropathie verslechterde. Dat is mogelijk een van de redenen dat dit niet heeft geleid tot de progressievrije overleving waarop we hadden gehoopt. Maar 54% van de patiënten ging na de inductiefase door met de behandeling. Ook milde neuropathie was voor deze ouderen een reden om te stoppen.
CARTITUDE-1 is een studie bij patiënten die zeer uitgebreid voorbehandeld zijn met drie of meer therapielijnen, 66% van hen was penta-refractair. Het responspercentage was heel hoog, rond 90%.4 De langdurige follow-up laat zien dat de duur van de respons ongeveer dertig maanden is, en de mediane progressievrije overleving is nu al langer dan twintig maanden. Dit zijn echt prachtige resultaten, met een eenmalige toediening in plaats van jarenlange therapie.
In de BELLINI-studie werd venetoclax toegevoegd aan bortezomib en dexamethason. Eerdere resultaten lieten een verbetering zien van de progressievrije overleving, maar de algehele overleving was in de experimentele groep minder. Dat kwam door sterfte door infecties. Nu blijkt dat venetoclax met name heel effectief is bij patiënten met t(11;14) of een hoge BCL2-expressie.5 De discrepantie in het zeer uitgesproken effect op de PFS in deze groep en het ontbreken van effect op de OS is nog niet verklaard. Hiermee komen predictieve markers in zicht, een heel belangrijke ontwikkeling.
Referenties
1. Goldschmidt H, et al. ASH 2021: abstr 463.
2. Kaiser MF, et al. ASH 2021: abstr 465.
3. Groen K, et al. ASH 2021: abstr 80.
4. Martin T, et al. ASH 2021: abstr 549.
5. Kumar SK, et al. ASH 2021: abstr 84.
In een podcast bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast deze studies ook een drietal studies met de bispecifieke antilichamen teclistamab, elranatamab en Tnb-383B, de DREAMM-5-studie met belantamab en een studie met het immuuncytokine modakafusp alfa (TAK-573). Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.