Het micromilieu van multipel-myeloomcellen heeft een sterke invloed op zowel de pathogenese als de uitkomst van therapeutische interventies, waaronder cellulaire immunotherapie. Preklinisch onderzoek laat nu zien dat mesenchymale stromale cellen myeloomcellen beschermen tegen de lytische activiteit van CAR-T-cellen en apoptose-inducerende antilichamen. Deze beschermende werking was omgekeerd gecorreleerd aan de affiniteit en lytische activiteit van de CAR-T-cellen en kon teniet worden gedaan door een remmer van de anti-apoptotische eiwitten survivin, Mcl-1, XIAP en cIAP2.
Het tumormicromilieu van multipel myeloom (MM) speelt een belangrijke rol in de pathogenese en resistentie van de ziekte. Daarnaast liet recent onderzoek zien dat dit micromilieu ook de uitkomst van immunotherapie bij MM beïnvloedt. Zo bleken mesenchymale stromale cellen (MSC’s) uit het beenmerg MM-cellen te beschermen tegen zowel cytotoxische T-cellen als natural-killercelgemedieerde, daratumumabafhankelijke cytotoxiciteit.1,2 Bescherming tegen deze laatste cytotoxiciteit was afhankelijk van celadhesiegemedieerde apoptose en van de verhoogde expressie en activiteit van de anti-apoptoseeiwitten survivin en Mcl-1.
CAR-T-cellen
Uit voortgaand preklinisch onderzoek blijkt nu dat MSC’s geen effect hebben op de cytotoxische activiteit van CAR-T-cellen met een hoge affiniteit voor de MM-geassocieerde eiwitten CD38 en BCMA.3 Daarentegen beschermden de MSC’s wel de MM-cellen tegen lysis door CAR-T-cellen met een relatief lage affiniteit voor deze eiwitten, alsmede tegen CD138-specifieke CAR-T-cellen met een lage lytische activiteit. Daarnaast verminderden de MSC’s het aantal apoptotische MM-cellen na incubatie met antilichamen tegen death receptor 5 (DR5), een pro-apoptotische receptor van de TNF-receptorsuperfamilie. De beschermende werking van de MSC’s tegen zowel de CAR-T-cellen als de DR5-specifieke antilichamen werd echter grotendeels teniet gedaan door FL118, een remmer van survivin, Mcl-1, XIAP en cIAP2.4 Daarnaast verminderde FL118 de beschermende werking van de MSC’s tegen daratumumabgemedieerde lysis van MM-cellen.
“Deze resultaten laten zien dat het micromilieu in het beenmerg, MSC’s in het bijzonder, MM-cellen beschermt tegen lysis door CAR-T-cellen, daratumumab en DR5-specifieke antilichamen. Dit resistentiemechanisme kan echter doorbroken worden door enerzijds de affiniteit en lytische activiteit van de MM-specifieke CAR-T-cellen te vergroten, en anderzijds door interventie van pro-apoptotische middelen, zoals FL118”, aldus principal investigator dr. Tuna Mutis (Amsterdam UMC, locatie VUmc) tijdens de 61e ASH Annual Meeting in Orlando, Verenigde Staten.
Referenties
1. De Haart SJ, et al. Clin Cancer Res 2013;19:5591-601.
2. De Haart SJ, et al. Haematologica 2016;101:e339-42.
3. Holthof LC, et al. ASH 2019: abstr 137.
4. Ling X, et al. PLoS One 2012;7:e45571.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Sonja Zweegman over de highlights van de ASH.
DEEL DIT ARTIKEL:
