Zoals bleek uit de presentaties tijdens het DICA-congres 2014 ‘De zorg in de etalage’, 12 en 13 juni in De Beurs van Berlage in Amsterdam, begint een aantal oncologische registraties vruchten af te werpen. Voorbeelden zijn het onderzoek naar effectiviteit en bijwerkingen van innovatieve behandelingen bij gemetastaseerd melanoom en naar de oorzaken van postoperatieve morbiditeit en mortaliteit bij operaties voor een colorectaal carcinoom.
Oncologie Up-to-date sprak met dr. A.J.M. van den Eertwegh en prof. dr. ir. J.J.M. van der Hoeven over de start van het Melanoomregister en met dr. P.J. Tanis over de rol van minimale invasieve chirurgie en failure-to-rescue in het kader van de Dutch Surgical Colorectal Audit.
De Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) kwam voort uit de komst van innovatieve, maar dure middelen met potentieel veel bijwerkingen bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom. De minister van VWS stelde als eis voor de vergoeding van deze medicijnen dat men voor ernstige bijwerkingen een gespecialiseerd behandelteam paraat heeft dat minstens twintig patiënten per jaar ziet. Dit leidde tot zorgconcentratie in veertien melanoomcentra. De gegevens van alle patiënten in Nederland bij wie metastasen van een melanoom zijn vastgesteld, worden in het register opgenomen.
Innovatieve behandelingen
De DMTR wordt gezien als een blauwdruk voor de behandeling van andere tumoren met dure geneesmiddelen, zoals longkanker. “Eerst zijn gegevens verzameld over ipilimumab- en vemurafenibbehandelingen tussen juli 2012 en juli 2013 en sinds september ook van overige behandelingen bij uitgezaaid melanoom,” vertelt Fons van den Eertwegh, internist-oncoloog in het VU medisch centrum te Amsterdam. “Hier op het DICA-congres hebben we van zo’n 600 patiënten de klinische gegevens laten zien. Het blijkt dat onze registergegevens opmerkelijk goed corresponderen met gegevens uit de registratiestudies met ipilimumab en vemurafenib. Bij die studies gaat het om relatief fitte patiënten met normale labwaarden en zonder hersenmetastasen en comorbiditeit. Blijkbaar komt dat goed overeen met de klinische praktijk en zijn die middelen net zo goed te verdragen door bijvoorbeeld ouderen met comorbiditeit.” Koos van der Hoeven, hoogleraar Medische Oncologie in het Leids Universitair Medisch Centrum, bevestigt dat: “Uit het register blijkt dat patiënten die op grond van hun slechte algemene conditie niet in aanmerking zouden zijn gekomen voor vemurafenib er toch baat bij hebben gehad, zonder al te nadelige bijwerkingen. Overigens laten gegevens over effectiviteit nog op zich wachten tot volgend jaar, omdat ze nog niet door alle medisch oncologen zijn gecontroleerd en de follow-up nog te kort is.”
De kracht van observationeel onderzoek
Sinds september 2013 worden, aldus Van den Eertwegh, ook de klinische gegevens ingevoerd over dabrafenib en trametinib en binnenkort die van de anti-PD1-behandeling. “Anti-PD1 lijkt als monotherapie in fase 1- en 2-studies een aanzienlijke overlevingswinst te geven en is nu op compassionate-usebasis beschikbaar gesteld. Vroeger was vijf jaar na diagnose nog 10% van de patiënten met uitgezaaid melanoom in leven, nu gaan we wellicht 40-50% halen!”
Van der Hoeven: “Als er geen alternatief is, gaat men niet wachten op de uitslag van een grote gerandomiseerde fase 3-studie. Je kunt je goed voorstellen dat men zo’n behandeling na dergelijke spectaculaire resultaten van fase 2-studies snel wil inzetten in de algehele praktijk en dan is het cruciaal alle informatie te verzamelen over bijwerkingen, effectiviteit en kosten. Die kosten betreffen bijvoorbeeld ook de meerprijs als patiënten wegens bijwerkingen moeten worden opgenomen.”
Als er een nieuw medicijn komt met een kostenbeslag van >2,5 miljoen/jaar wordt het onder voorwaarden vergoed. Vier jaar nadat zo’n middel die toelating heeft gekregen moet er bij Zorginstituut Nederland (ZiNL, voorheen CVZ) een dossier worden ingediend waarin wordt weergegeven of het middel doelmatig is ingezet, wat de kosteneffectiviteit en de budgetimpact zijn. Het Rotterdamse Instituut voor Medical Technology Assessment (iMTA) heeft veel ervaring met doelmatigheidsonderzoek en helpt om het rapport samen te stellen, maar uiteindelijk ligt de verantwoordelijkheid bij de farmaceutische bedrijven om dat rapport bij ZiNL aan te leveren. Voorheen moesten farmaceutische bedrijven zo’n kosteneffectiviteitsstudie zelf uitvoeren, nu is het onderdeel van dit register.
“Het is voor het eerst dat dit zo wordt aangepakt,” weet Van den Eertwegh. “Vroeger werd veelal in één ziekenhuis of regio geregistreerd, beperkt tot de populatie die het middel kreeg. Het huidige register omvat alle patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Je kunt nu dus ook analyseren of patiënten het middel al of niet terecht hebben gekregen. Wellicht kunnen we nu ook beter gaan classificeren wie wel of geen baat hebben bij een behandeling. Moet je redelijk fitte melanoompatiënten met hersenuitzaaiingen nu wel behandelen of niet? Moet je ze bestralen of kun je gewoon vemurafenib of dabrafenib geven? Het is weliswaar observationeel onderzoek, maar als blijkt dat bestraalde patiënten slechter af zijn, dan kun je iets concluderen zonder dat sprake is van een studieopzet. Dat geldt trouwens ook voor observaties omtrent de volgorde waarin oncolytica als ipilimumab en BRAF/MEK-remmers worden gegeven. Verder wordt ook gekeken naar patient-related outcome measurements en patient-reported experience measurements: hoe hebben patiënten de behandeling ervaren en wat is volgens hen de winst ervan, wat is hun kwaliteit van leven? Dat is goed te registreren.”
Beide artsen benadrukken het belang van de registratie van alle patiënten met een gemetastaseerd melanoom, dus ook van patiënten die om redenen van comorbiditeit of matige vitaliteit niet naar de melanoomcentra verwezen zijn: ziekenhuizen moeten die gegevens doorgeven aan één van de centra waar ze contact mee hebben. Men hoeft slechts naam en geboortedatum door te geven en dan zorgt het melanoomcentrum dat het goed in het register komt. Het leeuwendeel van de coördinatie van het datamanagement wordt uitgevoerd door het IKNL – hieruit blijkt dat DICA en IKNL optimaal kunnen samenwerken.
Minder complicaties
Een andere sessie van het DICA-congres draaide om postoperatieve morbiditeit en mortaliteit bij operaties van een colorectaal carcinoom. “Minimaal invasieve chirurgie was destijds niet zozeer ontwikkeld om mortaliteit terug te dringen,” zegt dr. Pieter Tanis, werkzaam als oncologisch en gastro-intestinaal chirurg in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. “Het was gericht op cosmetische uitkomstmaten en kortere ligduur. Nu blijkt uit het promotieonderzoek van drs. Lieke Gietelink, die als arts-onderzoeker bij DICA onder andere werkt met gegevens van de Dutch Surgical Colorectal Audit (DSCA), dat laparoscopische resectie van colorectaal carcinoom casemixgecorrigeerd minder cardiopulmonale complicaties geeft dan open chirurgie, met name bij hoog-risicogroepen. Deze reductie, verklaarbaar door een lagere stressrespons na laparoscopie, bedraagt slechts 2-3%, maar er vinden in Nederland jaarlijks zo’n 10.000 darmkankeroperaties plaats.” Tanis denkt aan publicatie in een tijdschrift met bredere scope dan chirurgie. “Dit inzicht is bijvoorbeeld ook van belang voor anesthesiologen, intensivisten en cardiologen. Denk ook aan landen die laparoscopie nog nauwelijks hebben geïmplementeerd omdat men twijfels heeft over de meerwaarde. Bij voorstanders van open chirurgie gaat het slechts om een kleiner litteken en één dag verschil in opnameduur, maar met mortaliteit- en complicatiereducties wordt het natuurlijk een ander verhaal.’’
Hoe lang is de leercurve voor laparoscopie? “Uit een recente publicatie blijkt dat chirurgen die al wel zeer ervaren zijn in open chirurgie er pas na 100-150 ingrepen vertrouwd mee zijn. Tegenwoordig is het ook een deel van de opleiding en bij complexere kijkoperaties is binnen de GE-chirurgie sprake van subspecialisatie. Destijds heeft de Inspectie aan minimaal invasieve chirurgie strenge eisen gesteld en onlangs zijn nieuwe richtlijnen verschenen waarin laparoscopie voor bepaalde indicaties de voorkeur heeft boven open chirurgie, mits een goed instrumentarium en ervaren operatieteam beschikbaar zijn. Zo’n overschakeling is niet eenvoudig. Na training in een opleidingscentrum wordt onder toeziend oog van een chirurg uit dat centrum een start gemaakt in het eigen ziekenhuis, om de ervaring geleidelijk en met twee chirurgen tegelijk uit te breiden. En daarnaast moeten ook het OK-personeel en de anesthesie worden getraind, dus het vergt nogal wat.”
Meer personeel aan het IC-bed?
Een ander onderwerp in deze sessie, namens arts-onderzoeker drs. Daniël Henneman (LUMC) gepresenteerd door drs. Nicoline van Leersum, medisch manager Clinical Audit bij DICA, is het failure to rescue (FTR)-fenomeen. Dit is de mate waarin complicaties fataal aflopen. Tanis: “Aanvankelijk zijn de verschillende complicaties en de mortaliteit los van elkaar geïnventariseerd. Vanaf de aanvang van DSCA hanteerden we een aantal criteria die aangeven of een complicatie relevant is. Daar is onder chirurgen nog steeds discussie over, maar die heeft geen impact op de essentie van het onderwerp. Het gaat er om wat ziekenhuizen kunnen doen om te voorkomen dat patiënten aan dergelijke complicaties overlijden. We zijn tot de conclusie gekomen dat ziekenhuizen nogal verschillen in het vermogen patiënten door een ernstige complicaties te loodsen. FTR is een relatief nieuw begrip: de fractie van het aantal patiënten dat uiteindelijk overlijdt na een relevante complicatie. In Nederland is dat gemiddeld 19%, maar met een factor 3 á 4 verschil tussen verschillende ziekenhuizen. Het streven is om die FTR te nivelleren naar een zo laag mogelijk gemiddelde. Uit de analyses blijkt dat met name de intensive care (IC) een cruciale factor is. 46 ziekenhuizen hebben een IC van het relatief lichte niveau 1, 22 een niveau 2 IC en 23 de ‘zware’ niveau 3 IC. Tussen 2 en 3 zien we niet veel verschil, wel tussen 1 en 2/3. Meer personeel aan het IC-bed impliceert dat bloedingen en darmobstructies sneller worden opgemerkt en behandeld en we zien opmerkelijke verschillen in niet-chirurgische cardiopulmonale complicaties. Ziekenhuizen met hoge FTR moeten in de leer bij ziekenhuizen waar complicaties zelden fataal zijn en moeten binnen hun bestaande capaciteit de best practices implementeren.”
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4