De oncologie maakt een stormachtige ontwikkeling door, mede dankzij de enorme stroom nieuwe kennis over de genetische kenmerken van kankercellen. Die kennis is echter niet zaligmakend. Voor de diagnose en prognose van kanker is morfologische informatie onmisbaar en voor het voorspellen van de uitkomsten van behandelingen wordt de pathologie steeds belangrijker. Die stelling betrok prof. dr. Han van Krieken, Radboudumc, Nijmegen, onlangs in een lezing op het World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona.
Als voorzitter van de European Society of Pathology is de Nijmeegse hoogleraar Pathologie natuurlijk de eerst aangewezen figuur om het belang van zijn vakgebied over het voetlicht te brengen. Daar is in zijn visie ook alle reden voor, omdat de rol van de pathologie als het om kanker gaat sterk aan het veranderen is.
Van Krieken onderscheidt vier functies voor de pathologie. De discipline speelt een rol bij de diagnostiek, de vaststelling van de prognose op basis van het fenotype en de uitbreiding van de ziekte, de predictie van de uitkomsten van een behandeling, en de kwaliteitscontrole. De belangrijkste veranderingen ziet hij binnen het domein van de predictie, waar een gestage stroom van nieuwe markers veel tot nog toe ontoegankelijke informatie over het karakter van specifieke tumoren onthult. Die markers zullen niet alleen met moleculaire technieken, maar op termijn ook met behulp van geavanceerde beeldvormende technieken opgespoord worden.
Samenspel
Als het gaat om de diagnostiek en het maken van prognoses voorziet Van Krieken geen bijzondere veranderingen met betrekking tot de rol van de pathologie binnen de zorg voor mensen met kanker.
Een goede diagnose kan alleen door de patholoog gesteld worden, betoogde hij. Genetische informatie schiet domweg tekort. “Ongeveer de helft van u heeft een translocatie in het BCL-2-gen”, hield hij zijn gehoor voor, “toch zal slechts een enkeling een folliculair lymfoom ontwikkelen. We dragen heel veel KRAS-mutaties in onze cellen, maar dat maakt ze nog niet tot kankercellen. Hanahan en Weinberg hebben in hun klassieker Hallmarks of Cancer juist laten zien dat kanker het resultaat is van een samenspel van verschillende factoren.1 Alleen cellen waarin ze gezamenlijk optreden, zijn kankercellen.” In dat verband wijst hij er ook op dat het gros van de ‘verdachte’ preparaten die pathologen dagelijks onder ogen krijgen geen kankercellen blijken te bevatten. En wanneer dit wel het geval is, is op basis van de morfologie nog veel meer informatie te krijgen. Bijvoorbeeld over de heterogeniteit van de tumor, de mobilisatie van het immuunsysteem en andere relevante gegevens.
Een goede diagnose is ook van belang voor een rake classificatie van de tumor. Die biedt een goed inzicht in de aard en de ontwikkeling van de ziekte en staat daardoor zowel ten dienste van bijvoorbeeld chirurgen, maar kan ook verwarring bij studies voorkomen. “Bovendien vinden pathologen classificeren leuk”, voegde hij er aan toe.
Prognostische uitspraken zijn doorgaans ook gebaseerd op morfologische kenmerken, zoals de mate van differentiatie, de uitbreiding en de vaatinvasie. Als niet-morfologische factor is daar de laatste jaren ook het eiwitexpressiepatroon binnen een tumor bijgekomen.
Gamechanger
De praktijk wijst uit dat veel nieuwe prognostische factoren in de praktijk niet of nauwelijks van invloed zijn op de keuzes die behandelaars maken. Dat is anders als het gaat om predictieve markers. Die zijn van invloed op de keuze voor de medicijnen die een patiënt krijgt. Ze stellen oncologen in staat om die middelen te kiezen waar een patiënt waarschijnlijk baat bij heeft en bespaart ze een behandeling die bij voorbaat nutteloos is. Daarnaast is de veiligheid van de patiënt van belang, omdat predictieve markers ook iets kunnen zeggen over de mogelijke bijwerkingen die middelen kunnen hebben. “Predictie is de echte gamechanger”, zegt Van Krieken.
Een in zijn ogen leerzaam voorbeeld zijn de recente ervaringen met monoklonale antilichamen tegen de EGF-receptor (EGFR). Die staat al jaren bekend als een belangrijke initiator en aanjager van colorectale kankers. Een blokkade van de receptor zou de groei van deze tumoren kunnen stuiten. “In vitro en in diermodellen lukt dat ook prima, maar de resultaten bij patiënten blijven hierbij achter.” Dat komt doordat meer dan de helft van de patiënten met darmkanker naast hun EGFR-mutatie nog andere mutaties blijken te hebben die van invloed zijn op de uitkomst van de behandeling. Zo heeft een blokkade van de receptor geen zin als de patiënt ook een mutatie in KRAS heeft. Gemuteerd staat dit oncogen altijd aan en daarmee een van de signaaltransductieroutes die door een blokkade van EGFR juist stilgelegd had moeten worden. Recent onderzoek waarbij gedetailleerd alle mogelijke mutaties in KRAS en het verwante NRAS werden onderzocht, liet zelfs zien dat in deze genen mutaties kunnen voorkomen waarbij patiënten juist slechter af zijn bij een blokkade van EGFR.2
Een ander voorbeeld bieden mutaties in BRAF. Die gelden als een slechte prognostische factor, maar dat is alleen zo in microsatelliet stabiele colorectale tumoren, niet in andere vormen. Dat betekent dat een BRAF-mutatie heel anders kan uitpakken afhankelijk van de context waarin zij optreedt.
Rap tempo
Hoewel Van Krieken in zijn toespraak vooral de nadruk legde op alles wat een morfologische benadering vermag, denkt hij dat de inbreng van genetische bepalingen steeds belangrijker zal worden. “De vooruitgang voltrekt zich in een rap tempo. Bijna elke maand worden ons nieuwe inzichten geopenbaard. Vooral voor de predictie worden genetische tests steeds belangrijker. Voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen worden ze een must.”
Een betrekkelijk nieuw terrein waarvoor de tests van groot belang zijn, is de analyse van liquidbiopsies van vrij in het bloed circulerende tumorcellen of tumor-DNA. “Als we de genetische kenmerken van primaire tumoren en hun metastasen kennen, kunnen we bijvoorbeeld volgen of een behandeling effectief is, een tumor weer de kop opsteekt of resistent aan het worden is.”
Daarnaast voorziet Van Krieken een steeds belangrijkere rol van moleculaire beeldvorming. Er wordt hard gewerkt aan tracers waarmee bepaalde biomarkers in beeld kunnen worden gebracht. In principe moet zo zichtbaar kunnen worden welke pathways aan en uit staan. Uiteindelijk zal predictie het resultaat zijn van een integratie van genetische en morfologische parameters met moleculaire beeldvorming, verwacht hij.
Referenties
1. Hanahan D, et al. Cell 2011;144:646-72.
2. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
Drs. H. Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5