Een eerstelijnsbehandeling met het nieuwe longkankermedicijn afatinib leidt bij longkankerpatiënten met veel voorkomende activerende EGFR-mutaties tot een significante verbetering van de overleving. Onderzoekers die tijdens het jaarlijkse ASCO-congres in Chicago een analyse presenteerden van twee studies waarin afatinib werd vergeleken met chemotherapie, rapporteerden een overlevingsvoordeel van drie maanden in de totale groep en van minstens elf maanden bij patiënten met een deletie in exon 19.
Patiënten met een mutatie in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) zijn zeer gevoelig voor behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI’s), begon James Yang (National Taiwan University Hospital, Tapei, Taiwan) zijn presentatie tijdens het ASCO-congres. “Er zijn echter verschillende soorten EGFR-mutaties die niet allemaal dezelfde gevoeligheid veroorzaken. Een deletie in exon 19 is bij ongeveer 50% van de patiënten met EGFR-mutaties verantwoordelijk voor de verhoogde gevoeligheid en een puntmutatie in exon 21 (L8585R) bij ongeveer 40%. De rest van de mutaties zijn relatief weinig voorkomende mutaties.”
EGFR-TKI’s zijn inmiddels onderzocht in zeven gerandomiseerde onderzoeken. Yang vertelde dat deze onderzoeken lieten zien dat de middelen ten opzichte van platinumhoudende chemotherapie wel de progressievrije overleving (PFS) en het responspercentage (RR) verbeteren, maar dat zij niet de totale overleving (OS) verlengen. “De hazard ratio (HR) varieerde wat dit laatste betreft tussen de 0,89 en 1,25”, aldus Yang. “De belangrijkste reden voor het niet bereiken van een verschil in OS was cross-over na het falen van de eerstelijnsbehandeling.”
Cie BOM
Yang en collega’s konden tijdens het jaarlijkse congres in Chicago andere resultaten melden. In hun studie analyseerden zij de OS van patiënten die deelnamen aan twee van de LUX-Lung-studies.1 In deze studies werd de EGFR-remmer afatinib onderzocht, het vorig jaar door de EMA tot de markt toegelaten longkankermedicijn voor de behandeling van EGFR-mutatiepositieve patiënten. Tevens heeft het middel sinds kort een positieve beoordeling gekregen van de Commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (Cie BOM) van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Afatinib remt verschillende leden van de EGFR-receptorfamilie waaronder EGFR, HER2, ErbB3 en ErbB4 en is de afgelopen jaren onderzocht in onder meer de wereldwijde LUX-Lung 3 (n=345) en de LUX-Lung 6, uitgevoerd in Azië (n=364).2,3“Beide onderzoeken toonden bij behandeling met afatinib een betere PFS, objectief-responspercentage en patient reported outcomes (PRO’s) in vergelijking met behandeling met standaard eerstelijnschemotherapie”, vertelde Yang. “Op basis hiervan is het middel geregistreerd in onder meer Taiwan, de VS, de EU, Australië, en Japan.”
Gecombineerde analyse
In Chicago werd de OS gerapporteerd van patiënten met relatief veel voorkomende mutaties: de exon 19-deletie en de L8585R-puntmutatie. Resultaten over patiënten met andere, meer zeldzame mutaties – die minder goed reageren op de behandeling – zijn vorig jaar in Sydney tijdens de World Conference on Lung Cancer gepresenteerd. Yang besprak tijdens de ASCO een gecombineerde analyse van de gegevens over de OS uit LUX-Lung 3 en 6. In beide studies werden patiënten met gevorderd adenoomcarcinoom van de long (stadium IIIB/IV) na randomisatie (2:1) behandeld met afatinib of met cisplatine plus pemetrexed in LUX-Lung 3, of met cisplatine plus gemcitabine in LUX-Lung 6. Eerder gerapporteerde uitkomsten over het primaire eindpunt van de studie, de PFS, toonden significante verbeteringen als gevolg van de afatinibbehandeling bij de patiënten met veelvoorkomende mutaties. Zo was er in LUX-Lung 3 een verschil van ruim zes maanden (13,6 versus 6,9 maanden; HR 0,47) en in LUX-Lung 6 een verschil van ruim vijf maanden (11 versus 5,6 maanden; HR 0,25).
De analyse van de OS was gebaseerd op de uitkomsten op het moment dat 64% van de deelnemers van LUX-Lung 3 en 6 met veelvoorkomende mutaties (Del19; n=355, L858R; n=276) was overleden. De mediane follow-up ten tijde van de analyse was 36,5 maanden. Yang toonde Kaplan-Meier-curves van de OS bij veelvoorkomende EGFR-mutaties in LUX-Lung 3 en 6 met HR’s van respectievelijk 0,78 en 0,83. De mediane overleving in de studies was respectievelijk 31,6 en 23,6 maanden in de afatinibbehandelde patiënten en 28,2 en 23,5 maanden in de met chemotherapie behandelde patiënten. In de gecombineerde analyse verbeterde de mediane overleving hierdoor van 24,3 naar 27,3 maanden (HR 0,81; BI 0,66-0,99; p=0,037). “Dit is een verschil van drie maanden wat betreft de OS”, aldus Yang.
Exon 19-deletie
Een subgroepanalyse liet zien dat met name patiënten met een deletie in exon 19 veel baat hadden bij behandeling met afatinib, vertelde Yang. Een Kaplan-Meier-curve van alleen deze patiënten toonde een overlevingsverschil van minstens één jaar in beide studies. Yang: “De curves scheidden zich al vanaf het begin van de onderzoeken. De HR was 0,54 in LUX-Lung 3 en 0,64 in LUX-Lung 6 met p-waarden van respectievelijk 0,0015 en 0,0229.” De mediane overleving in beide studies was 33,3 en 31,4 maanden in de afatinibbehandelde patiënten en 21,1 en 18,4 maanden in de chemotherapiebehandelde patiënten. “In andere eerstelijnsstudies waarin EGFR-TKI’s zijn vergeleken met chemotherapie werd eveneens geen significant voordeel gezien bij de L858R-subgroep”, stelde Yang.
In de analyse van de gecombineerde resultaten van LUX-Lung 3 en 6 hadden met afatinib behandelde patiënten met een exon 19-deletie een elf maanden langere overleving dan de met chemotherapie behandelde patiënten (respectievelijk 31,7 versus 20,7 maanden; HR 0,59). In de groep patiënten met de L858R-mutatie werd echter een niet-significante kortere overleving gezien (22,1 versus 26,9 maanden; HR 1,25). “De uitkomsten bij de L858R-subgroep zijn daarmee vergelijkbaar met de bevindingen in andere eerstelijnsstudies waarin EGFR-TKI’s zijn vergeleken met chemotherapie”, stelde Yang.
Significant overlevingsvoordeel Del 19
“Een eerstelijnsbehandeling met afatinib verbeterde de OS significant bij patiënten met deleties in exon 19 ten opzichte van behandeling met chemotherapie”, concludeerde Yang. “Dit werd gezien in twee gerandomiseerde studies, met een verschil in overleving van meer dan één jaar in de LUX-Lung 3- en 6-studies. Er werd geen overlevingsvoordeel gezien in de subpopulatie met een L858R-mutatie, hoewel er eerder wel een voordeel werd gezien op onder meer de PFS. Patiënten met deleties in exon 19 en met L858R-mutaties zijn dan ook twee afzonderlijke patiëntenpopulaties die in het vervolg afzonderlijk moeten worden beschouwd en bestudeerd”, stelde Yang.
“Voor het eerst is nu aangetoond dat er een voordeel is op de totale overleving van een eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI (afatinib). Dit geldt met name voor patiënten met een deletie in exon 19”, sloot Yang af.
Referenties
1. Yang JC-H, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl); abstr 8004.
2. Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31:3327-34.
3. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014;15:213-22.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4